早期乳酸水平監測對血流感染相關膿毒性休克患者預后評價的價值

許鏡清， 陳 晗， 李 俊， 尚秀玲， 吳佳芳， 于榮國

膿毒癥和膿毒性休克是危重癥患者的主要死亡原因之一[1]。血清乳酸水平升高被認為是膿毒性休克患者組織灌注受損的重要標志，即使未出現血壓下降，患者也常伴有乳酸升高。復蘇早期動脈血乳酸值及乳酸變化率對患者預后具有重要的預測意義[2-3]。2017年，歐洲危重病醫學會(ESICM)與美國危重癥醫學會(SCCM)將膿毒癥重新定義為“對感染發生的宿主反應失調導致的致命性臟器功能障礙”，并制定了新的“SEPSIS-3”診斷標準[4]。有研究證實，新的膿毒癥定義中乳酸及乳酸清除率對于危重患者的預后仍具有良好預測意義[5]。但是，關于乳酸指標對于不同類型感染預后價值評估的相關研究目前仍較缺乏[6]。本研究擬在新的膿毒癥定義框架下，評價復蘇早期(<12 h)乳酸動態水平對ICU內血流感染所致膿毒性休克患者預后的預測價值。

1 對象與方法

1.1對象 采用回顧性研究的方法，收集2013年11月-2019年11月入住福建省立醫院外科ICU的血流感染相關膿毒性休克患者42例。納入標準(同時滿足以下3條)：(1)符合國際共識定義的血流感染病例，包括原發性、繼發性血流感染及導管相關性血流感染[7]；(2)臨床疑似血流感染患者的首次血培養陽性的采血時間應在入ICU后；(3)符合膿毒癥“3.0定義”的膿毒性休克標準，即存在膿毒癥(存在懷疑或明確感染部位且SOFA評分急性上升≥2分)，且在充分液體復蘇后，仍需血管活性藥物維持MAP≥65 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，且乳酸>2 mmol/L[4]。排除標準(滿足其中1條)：(1)特定原因未按照膿毒癥及膿毒癥休克治療指南進行規范化治療[8-9]；(2)乳酸動態指標缺失患者。

本研究通過福建省立醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1分組 因膿毒癥休克患者病情進展快，病死率高，故以死亡作為終點事件進行分組，并參考同類文獻以危重癥急性期28 d作為預后分類終點。最終將所收集病例按28 d預后分為存活組和死亡組。

1.2.2治療方案 所有入選患者在確診后均按照膿毒癥及膿毒性休克相關指南進行集束化治療[8-9]，包括留取血培養和相關部位培養、感染部位引流、廣譜抗生素使用、晶體液復蘇、血管活性藥物支持。根據病例嚴重程度，部分病例需進行肺保護性通氣策略、腎臟替代治療、糖皮質激素、輸血等治療。同時根據指南建議，進行動脈乳酸動態指標監測(電流計電極測量酶化學法。GEM Premier 3500血氣分析系統，美國沃芬公司)及相關血流動力學指標監測。

1.2.3觀察指標 (1)患者相關特征數據，包括年齡、性別、血培養菌群種類、血流感染來源；(2)患者危重程度指標：入組當日APACHE Ⅱ評分及SOFA評分、休克復蘇開始后<12 h最高劑量去甲腎上腺素NEmax；(3)采集膿毒性休克復蘇開始后0(初始)，6，12 h的動脈乳酸水平LacH0,LacH6,LacH12；(4)計算6，12 h的乳酸清除率：

LacClearH6=(LacH0-LacH6)/LacH0×100%

LacClearH12=(LacH0-LacH12)/LacH0×100%

通過比較兩組間乳酸值及乳酸動態變化，判斷乳酸動態測量對患者預后的評估意義；通過描繪乳酸指標受試者工作特征曲線(ROC曲線)比較ROC曲線下面積(AUC)，獲得與患者預后相關性最好的乳酸指標。

2 結 果

2.1臨床資料 本研究原納入45例患者，2例因復蘇初始階段放棄治療排除，1例因乳酸動態數值缺失排除，最終納入42例患者；其中28 d死亡11例(26.19%)。在性別、年齡等基礎資料及菌種、血流感染來源等方面，存活組與死亡組差別無統計學意義(表1)；而在入組患者危重程度方面，死亡組的APACHE Ⅱ評分及SOFA評分均升高，早期復蘇去甲腎上腺素最大劑量也較高(表2)。

表1 兩組患者的一般臨床資料

表2 兩組患者危重程度

2.2乳酸值及乳酸清除率 與存活組比較，死亡組復蘇開始后LacH0,LacH6及LacH12均升高，而LacClearH6及LacClearH12均較低(表3)。

2.3乳酸值及乳酸清除率預測28 d預后的效能 通過不同乳酸指標的ROC曲線可得出(圖1，2)：LacH0，LacH6，LacH12分別取閾值5.21，4.73，3.30 mmol/L時，可獲得最大約登指數；LacClearH6，LacClearH12分別取0.13及0.21時具有最大約登指數。LacH12的AUC最大(0.868)，且在乳酸指標進行組間比較，LacH12較LacClearH6及LacClearH12的AUC比較有統計學意義(0.87vs0.66，P=0.042；0.87vs0.72，P=0.023)。具體數據比較見表4。

表4 不同時點乳酸值及乳酸清除率對28 d預后的評價

3 討 論

嚴重感染所致膿毒癥可導致組織氧代謝障礙，出現氧輸送或利用障礙，而乳酸作為無氧代謝的產物，被認為是組織灌注不良的重要指標。研究證實，乳酸清除率是膿毒性休克預后的良好預測指標[10-11]，但這些研究均因研究時間問題，并非采用新的SEPSIS-3定義篩選病例。一項研究報告稱，與舊定義相比，使用SEPSIS-3定義膿毒癥休克使樣本量減少了一半，且28 d死亡率升高[12]。因此，研究新的SEPSIS-3定義框架下的膿毒癥患者中乳酸動力學的預后價值，將對臨床醫生在乳酸引導下的復蘇產生正面的影響。Ryoo等的回顧性研究納入75例符合SEPSIS-3定義的膿毒癥患者，證明了6 h的乳酸水平及乳酸清除率是預后的良好預測指標[5]。即便本研究的目標患者與該文獻有所差異(針對ICU內血流感染相關性膿毒癥)，但也認為新膿毒癥定義下的乳酸動態水平監測對患者預后依然有預測意義。

本研究結果表明，各時間點乳酸值較乳酸清除率的AUC更大，說明在與預后的關聯性方面，乳酸的絕對數值較清除率更緊密。高的乳酸清除率說明了乳酸的產生速度低于乳酸的清除速度，說明了組織層面缺血缺氧的程度得到了改善，同時器官功能的改善也能加快乳酸的清除，而乳酸的絕對數值則更直接體現當時患者的整體器官功能狀態。本研究中，死亡組的起始乳酸水平較存活組高(P=0.024)，說明起始的病情嚴重程度更高(APACHEⅡ評分、SOFA評分、去甲腎上腺素用量的差異也說明了這點)，而隨著復蘇的進展，死亡組乳酸水平未見明顯下降，乳酸絕對值仍處于相對高水平狀態，病情的嚴重程度未有緩解趨勢，這也更能與患者不良預后相關聯。在Ryoo等的研究中，6 h乳酸水平較6 h乳酸清除率能更敏感地預測患者的死亡風險[5]。本研究將乳酸監測時間延長到12 h，結果證明12 h的乳酸值較其他乳酸動態指標更能反應患者的死亡風險。值得注意的是，乳酸水平的變化是乳酸生成與實際清除間相互作用的結果。因此，血清乳酸水平的下降既可能是由于生成減少，也可以是清除增加，反之亦然。雖然肝臟在全身乳酸清除中起主要作用，但持續性高乳酸血癥僅在休克合并急性肝功能重度衰竭或晚期肝硬化的情況下才與肝臟乳酸清除能力受損有關[13]。本研究中所納入的患者均無嚴重肝功能異常，可能與納入研究的時間點為休克早期有關。

因患者的危重程度高、免疫抑制及需要采取侵入性操作等，血流感染是ICU常見并發癥之一。隨著世界各地將導管相關性血流感染發病率作為ICU主要質控指標之一，血流感染發病率呈輕度下降趨勢，但仍占ICU內感染的5.0%～20.0%，僅次于肺部感染及腹腔感染[6]；有研究表明，ICU內血流感染是死亡率最高的感染類型之一，ICU內血流感染的歸因死亡率為24.8%～35.0%[14-15]，這也是本研究以ICU內血流感染作為目標人群的原因。先前關于血流感染的預后預測研究多以降鈣素原下降程度作為指標[16-17]，但降鈣素原的半衰期長達22～27 h，故不適合作為早期預測臨床結局的指標。本研究證實在復蘇早期階段常規動態監測的乳酸及其變化趨勢是ICU內血流感染的良好預后指標。

在新的膿毒癥及膿毒性休克定義框架下，復蘇早期的乳酸值及乳酸清除率均與ICU內血流感染性膿毒性休克患者的28 d死亡率相關；復蘇后12 h的乳酸值與預后的關聯程度較其他乳酸指標更好。這仍需更大型的前瞻性研究證實并確定相關指標閾值。

本研究存在以下局限性：(1)本研究屬于回顧性觀察研究，其結果支持指標的關聯性，但無法直接證明存在因果關系；(2)數據從單中心采集，結果可能受中心治療方式影響；(3)納入病例數較少，相關預測指標閾值及其統計學特性會受到影響。故仍需多中心、大樣本量的前瞻性研究進一步證實相關結論。