纈沙坦膠囊的制備及穩定性研究

劉秀敏

【關鍵詞】纈沙坦;溶出度;穩定性

【中圖分類號】R972 .4 【文獻標識碼】A【文章編號】1002-8714（2020）06-0101-01

纈沙坦是臨床常用的一線降壓藥[1]，屬于血管緊張素Ⅱ（ AT1） 受體拮抗劑[2]，它的作用機制是選擇性地作用于 AT1 受體亞型，從而阻斷血管緊張素Ⅱ （AngⅡ）與 AT1 受體的結合，從而阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統 （RAAS系統）而達到降壓的效果[3]。纈沙坦，主要用于治療輕、中度高血壓，尤其對血管緊張素Ⅱ轉化酶抑制劑不耐受的患者，對慢性心力衰竭[4]也有較好療效。由于纈沙坦降壓平穩、效果顯著、不良反應輕微、安全性好，已成為國際上公認的抗高血壓的一線治療藥物[5]。

粉末直接填充于膠囊殼中制備膠囊，該方法的優點是制備工藝簡單，效率高，但是對輔料的要求比較高，需要采用流動性好的輔料，如乳糖、微晶纖維素等為填充劑，與崩解劑、潤滑劑等混合均勻后直接壓片。本研究的纈沙坦膠囊采用粉末直接壓片的方法。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

BP121S 電子天平（ 德國賽多利斯公司）;ZP -9 旋轉壓片機（ 上海天翔制藥機械有限公司）;PHS-3C 型精密pH計（ 上海精密科學儀器有限公司）;ZRS-8G智能溶出儀（天津天大天發科技有限公司）;UV-2450 型紫外可見分光光度計（日本島津公司）;Agilengt1200 型高效液相色譜儀 （ 安捷倫公司）。

1.2試藥

纈沙坦原料藥（ 浙江新賽科藥業有限公司，批 號： 180303）;纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，規格80 mg/粒）;纈沙坦對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號： 100651-201809，含量：99.8% ） ;乳糖（德國美劑樂公司）;微晶纖維素 （JRS公司） ;交聯聚維酮（巴斯夫中國有限公司）;硬脂酸鎂（遼寧奧達制藥有限公司）;微粉硅膠（ 廣州藥鈉貿易）。

2 方法與結果

2.1 溶出度測定的方法

參照《中國藥典》2015 版（二部）附錄溶出度第一法籃法，溶出介質：pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液1 000 mL（配置方法：稱取磷酸氫二鉀 6. 80 g 與氫氧化鈉 0. 90 g，加水溶解至1 000 mL，調pH至6.8）;轉速：100rpm，溶出介質溫度：37 ℃。取6 片樣品，經 30 min時，用針管抽取溶液10ml，用微孔濾膜過濾，精密量取續濾液2ml，置于10ml容量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度后，搖勻，作為供試品溶液;精密稱取纈沙坦對照品8mg，置于50ml容量瓶中，加溶出介質溶解并稀釋至刻度，作為對照品儲備液，精密量取對照品儲備液1ml，置于10ml容量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，照紫外-可見分光光度法，于250nm處測定吸光度，計算每粒的溶出度，規定30min限度為標示量的 80%。

2.2含量測定的方法

采用HPLC法測定，色譜柱采用C18柱（4.6 mm×250 mm，10 μm）;流動相為乙腈-水-冰醋酸（體積比50：50：0.1）;檢測波長為230 nm;柱溫為30 ℃;流速為1.0 mL/min;進樣量為20μl。

對照品溶液：精密稱取纈沙坦對照品4mg，置于1000ml容量瓶中，加50 %乙腈溶解并稀釋制成4 μg/mL的對照品儲備液，精密量取上述儲備液10ml，置于100ml容量瓶中，加50 %乙腈制成0.4 μg/mL的溶液，即得。

供試品溶液：取本品25粒，精密稱定，置500 mL量瓶，加水至量瓶體積的1/10，振搖至片劑溶解，加50 %乙腈，超聲，再加50 %乙腈至刻度，濾過，取續濾液， 即得。再按同樣方法配制1 mg/mL的樣品儲備液。

2.2制備工藝研究

將纈沙坦、乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂分別過80目篩，備用。稱取處方量的主藥、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉，按等量遞加法混合均勻，得膠囊內容物，確定填充量后，用0#空心膠囊殼，用膠囊板填充膠囊，得纈沙坦膠囊。

2.2.1 乳糖與微晶纖維素混合物的比例的考察

經過文獻查詢，確定片重為400mg。分別選用乳糖與微晶纖維素1：1（乳糖與微晶纖維素各150mg）（處方1）、乳糖與微晶纖維素1：2 （乳糖100mg，微晶纖維素200mg）、乳糖與微晶纖維素2：1 （乳糖200mg，微晶纖維素100mg） （處方3）的比例進行處方篩選，分別測定這3個處方的休止角。休止角反應了粉體的流動性，一般認為休止角越小，粉體流動性越好。處方1的休止角為45°，處方2的休止角為50°，處方3的流動性為35°。由結果可知，三個處方中處方3的休止角最小。因此確定乳糖與微晶纖維素混合物的比例為2：1。

2.2.2交聯聚維酮用量的考察

崩解劑是指加入處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥物更快溶解的成分。常用的崩解劑有淀粉、低取代羥丙基纖維素、教練聚維酮等。交聯聚維酮由于流動性好，有極強的吸濕性，在水中可迅速溶脹形成無粘性的膠體溶液，崩解性能非常優越。本實驗分別選用交聯聚維酮4mg/片（處方4）、8mg/片（處方5）、12mg/片（處方6）進行粉末直接壓片，考察崩解劑交聯聚維酮的用量對片劑溶出度的影響。由結果可知，處方4制備的片劑溶出比原研制劑的慢，處方5和處方6制備的片劑溶出與原研制劑的一致，因此，選擇交聯聚維酮的用量為8mg/粒。

2.2.3 硬脂酸鎂用量的考察

本研究分別選用2mg/片（處方7）、4mg/片（處方8）、6mg/片（處方9）進行處方篩選，考察硬脂酸鎂的用量對粉末溶出度的影響。由結果可知，處方10制備的膠囊溶出比原研制劑的慢，處方11制備的膠囊溶出與原研制劑的一致，處方12制備的膠囊溶出比原研制劑的快。因此，選擇交聯聚維酮的用量為13mg/粒。

2.5自制制劑與市售制劑四條溶出曲線的比較

根據上述溶出度方法，分別測定自制制劑與原研制劑中纈沙坦在水、0.1mol/L鹽酸溶液pH4.5的醋酸鹽緩沖液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線。通過四種不同溶出介質中溶出曲線比較，自制制劑和原研制劑溶出曲線f 2相似因子分別為80、85、75、86，均大于50，故認為自制制劑與原研制劑的溶出特性一致。

3 自制制劑與原研制劑的穩定性研究

將自制制劑和原研制劑分別進行影響因素試驗、加速試驗和長期穩定性實驗，考察兩者的穩定性。

影響因素試驗 將1批原研制劑和1批自制制劑分別于高溫（60℃）、高濕（25℃/90%±5%RH）、光照（4500±500 lx）的條件下放置，分別于0天、5天、10天考察樣品的溶出度和含量。

加速試驗 分別將原研制劑和自制制劑于溫度40±2℃，環境濕度為75%±5%RH的條件下放置，分別于1、2、3、6個月測樣品的溶出度和含量。

長期穩定性試驗 分別將自制制劑和原研制劑放于溫度25±2℃，環境濕度為60%±10%RH的條件下，分別于3、6、9個月測樣品的溶出度和含量。

通過對纈沙坦膠囊市售制劑和自制制劑樣品進行10天影響因素試驗分析，結果表明，本品在高溫、高濕、光照條件下，溶出度和含量均無明顯變化。纈沙坦自制樣品經加速試驗6個月和長期試驗9個月，結果表明各批樣品的溶出度和含量均無明顯變化，我們將繼續對長期留樣樣品繼續做穩定性考察。

4 討論

我們參照琥珀酸索利那新市售制劑的溶出特性，制備出了自制制劑，結果表明，市售制劑和自制制劑在四種溶出介質中的溶出特性一致。通過考察市售制劑的自制制劑的穩定性，結果表明，在高溫、高濕、光照條件下，溶出度、含量和有關物質均無明顯變化;加速試驗中6個月有關物質略有增加，溶出度和含量基本沒有變化;長期穩定性試驗9個月，溶出度、含量和有關物質基本沒有增加。通過本處方制成的琥珀酸索利那新片工藝成熟，成品穩定性好，有望于工業化大規模生產。

5 結論

我們參照纈沙坦原研制劑的處方，考察了不同填充劑用量、粘合劑用量、崩解劑用量、增溶劑用量對膠囊的影響，以及軋輪轉速和軋輪壓力對膠囊顆粒的影響，并通過測定自制制劑與原研制劑在四種溶出介質中的溶出曲線，確定了最佳處方及工藝。最終處方為：纈沙坦80mg、微晶纖維素 25 mg、聚乙烯吡咯烷酮10mg、交聯聚維酮6.5mg、十二烷基硫酸鈉13 mg、硬脂酸鎂1.3 mg，總量為135.8mg。采用干法制粒的制備工藝，設置軋輪轉速為10-18 Hz，軋輪壓力為2.0-3.0MPa，將制備的顆粒填充于2號膠囊中。通過本方法制備的纈沙坦膠囊溶出曲線與原研制劑的溶出曲線在四種溶出介質中溶出曲線一致，并且膠囊的穩定性好，有望于大生產的應用。

參考文獻

[1] 蔡群，孔令洋，張翠平，等。HPLC法測定纈沙坦膠囊的溶出度[J]。藥學研究，2015，34（8）：449-450。

[2] 劉朝霞，程奇蕾，何蘭。纈沙坦膠囊有關物質的檢測分析[J]。中國藥學雜志，2015，50（18）：1624-1629。

[3] 王柳云，黎亮星，許麗媛等。HPLC測定纈沙坦片中纈沙坦的含量及有關物質[J]。食品與藥品，2015，17（4）：277-281。

[4] 張滌非，劉英慧。 纈沙坦膠囊治療慢性心力衰竭的療效研究[J]。中外醫療，2010，25：111。

[5] 姚晨，張燕。纈沙坦片的輥壓干法制粒工藝研究[J]。中國藥師，2018，21（6）：1015-1019。