耐多藥肺結(jié)核療效影響因素的研究

簡麗萍 郭子玉 鄧笑媚 雷茍發(fā) 肖 潔 賀燚純 曾明輝

粵北第二人民醫(yī)院，廣東韶關(guān) 512028

肺結(jié)核是呼吸科常見的感染性疾病，隨著人類醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，肺結(jié)核的防治工作取得了較大的進(jìn)步，而體內(nèi)化療藥物的耐藥性影響，耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）的出現(xiàn)引起了全球醫(yī)學(xué)研究者們的關(guān)注[1]。MDR-TB是指結(jié)核桿菌至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥的情況，一直以來，MDR-TB都是結(jié)核病疫情控制和管理工作的焦點(diǎn)，MDR-TB的發(fā)生導(dǎo)致患者治療周期延長，治療費(fèi)用增加，治療效果大大降低[2]。為了解影響MDR-TB轉(zhuǎn)歸的原因，從而為MDR-TB的治療提供線索，提高M(jìn)DR-TB的防治效果，本研究以本院呼吸內(nèi)科2014年1月～2019年1月收治的44例MDR-TB病例進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2014年1月～2019年1月韶關(guān)市粵北第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科44例MDR-TB病例資料。所有患者均符合臨床上針對(duì)MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）痰液抗酸染色呈陽性；（2）結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)結(jié)果至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥；（3）胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)陰影，伴或不伴空洞。44例患者中男、女各 24、20例，年齡 18～ 88歲，平均（53.5±17.7）歲；其中7例為初治患者，37例為復(fù)治療患者。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者資料經(jīng)患者或其家屬簽字同意獲取，排除中途失聯(lián)者。

1.2 方法

根據(jù)中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目實(shí)施方案，根據(jù)患者藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果、既往用藥史，基于MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)方案基礎(chǔ)上經(jīng)專家組討論后制定針對(duì)性的治療方案。除一線用藥外主要用藥有丙硫異煙胺腸溶片（遼寧康博制藥有限公司，H19983213）、環(huán)絲氨酸膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20130063）、注射用硫酸卷曲霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20094030）、硫酸阿米卡星注射液（廣州白云山天心制藥股份有限公司，H44022093）、鹽酸莫西沙星片（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，H20183096）、左氧氟沙星片（南京正科醫(yī)藥股份有限公司，H20040091）、鹽酸莫西沙星片（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，H20183096）。患者均于療程前2個(gè)月住院治療，以后于社區(qū)督導(dǎo)用藥，按照醫(yī)囑每月復(fù)查一次，連續(xù)用藥24個(gè)月，24個(gè)月后無論痰菌是否轉(zhuǎn)陰均停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）于患者服藥2年時(shí)，取痰液行痰培養(yǎng)，觀察痰菌轉(zhuǎn)陰情況。（2）根據(jù)MDR-TB臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，治愈：服藥2年后痰菌轉(zhuǎn)陰，并且連續(xù)5個(gè)月均為陰性；中止：患者完成24個(gè)月服藥療程，但2年后痰菌5個(gè)月連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)非連續(xù)陰性；失?。夯颊咄瓿?4個(gè)月服藥療程，但2年后痰菌培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性；死亡：患者2年內(nèi)死亡。（3）于治療前進(jìn)行肺CT檢查，采用德國Siemens Somatom Definiton CT，增強(qiáng)CT造影劑為非離子型碘佛醇。CT機(jī)設(shè)置如下：剪切寬度64mm×2mm×0.6mm，層厚2mm及5mm，數(shù)據(jù)采集視場180mm，間距5mm，重建視場180mm，KVp100，像素尺寸：0.32×0.32，X線光管電流：110mA，采集矩陣：512×512。由2位高年資影像科主治醫(yī)師分別獨(dú)立對(duì)患者的CT影像進(jìn)行判斷，分為兩個(gè)觀察指標(biāo)，觀察肺部病灶侵犯的肺野的范圍大小、數(shù)目、空洞病灶。檢測患者治療前白蛋白水平、血紅蛋白水平等指標(biāo)。獲取患者的相關(guān)資料，包括性別、年齡、抗結(jié)核治療史、吸煙史、肺CT表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)結(jié)果，數(shù)據(jù)經(jīng)過處理后根據(jù)患者治療轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行療效影響因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為因變量，治療結(jié)果作為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

44例經(jīng)2年的治療痰菌轉(zhuǎn)陰率為68.18%（30/44）；2年后統(tǒng)計(jì)，獲得治愈、失敗、中止和死亡率分別為 68.18%（30/44）、15.91%（7/44）、6.82%（3/44）、9.09%（4/44）；治愈的30例患者中，7例初治患者均包含在內(nèi)，其余為復(fù)治患者。

2.2 單因素分析結(jié)果

將MDR-TB患者的性別、年齡、抗結(jié)核治療史、吸煙史、肺CT表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)等資料進(jìn)行分組分析，抗結(jié)核治療史、吸煙史、肺空洞范圍、白蛋白水平、血紅蛋白水平兩組間比較，P＜0.05，見表1。

表1 單因素分析結(jié)果

表2 多因素分析結(jié)果

2.3 多因素分析結(jié)果

對(duì)MDR-TB患者抗結(jié)核治療史、吸煙史、肺空洞范圍、白蛋白水平、血紅蛋白水平等資料進(jìn)行多因素分析，結(jié)果得到：多次抗結(jié)核治療史、吸煙史、多個(gè)結(jié)核空洞、低蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是影響MDR-TB轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05，見表2。

3 討論

目前，肺結(jié)核仍是全球死亡人數(shù)最多的傳染病，對(duì)于肺結(jié)核的防治一直以來都是公共衛(wèi)生的一大挑戰(zhàn)。對(duì)于肺結(jié)核的治療，化療能夠抑制和殺滅結(jié)核分支桿菌，在患者機(jī)體能夠耐受的情況下，化療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到將分支桿菌清除干凈為止[5]。因此，對(duì)于病情嚴(yán)重的肺結(jié)核患者，化療的周期可能較長，而化療藥物對(duì)患者的影響也是不可忽視的，近年來由于結(jié)核分枝桿菌染色體基因耐藥突變、合并艾滋病毒感染或不規(guī)則藥物治療、患者耐受性低等原因，自2000年以來，出現(xiàn)了大量的MDR-TB病例，MDRTB最大的特點(diǎn)是致死率高[6-7]。據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，約4%的新發(fā)肺結(jié)核病例以及19%的復(fù)治病例被診斷為MDR-TB，2016年登記的肺結(jié)核患者中MDR-TB患者，其中近一半（47%）的病例集中在印度、中國和俄羅斯[8]。目前，全球范圍內(nèi)超過5千萬的人正受到MDR-TB的困擾，而中國是耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，因此對(duì)于MDR-TB的治療受到廣泛關(guān)注[9]。

MDR-TB與普通肺結(jié)核相比具有傳染性更強(qiáng)、治療時(shí)間更長，治療費(fèi)用更大，但治療效果有限，預(yù)后也不佳，而未治愈的患者將成為重要的傳染源，對(duì)MDR-TB的防治造成了巨大的威脅[10-11]。因此，分析MDR-TB的療效影響因素，提高該病的治愈率對(duì)于改善患者預(yù)后，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，控制傳染源具有重要的意義。從本研究結(jié)果來看，44例經(jīng)2年的治療痰菌轉(zhuǎn)陰率為68.18%；2年后統(tǒng)計(jì)，獲得治愈、失敗、中止和死亡率分別為68.18%、15.91%、6.82%、9.09%。這提示我們，針對(duì)MDR-TB的綜合治療，在治療2年以上能獲得較好的效果，文中治愈的30例患者中，7例初治患者均包含在內(nèi)，其余為復(fù)治患者，這也說明，相較于復(fù)治患者來說，初治MDR-TB的療效更高。因此，如果能夠盡早發(fā)現(xiàn)患者是否為MDR-TB，盡早調(diào)整治療方案，避免重復(fù)治療，可一定程度上提高治愈率。這與蘇偉等[12]的研究結(jié)果相符合，其對(duì)208例MDR-TB患者進(jìn)行分析，其中82.7%的患者為復(fù)治病例，最終治療成功103例，占49.5%；其也指出早期發(fā)現(xiàn)MDR-TB并根據(jù)實(shí)際情況制定適合患者的化療方案，能夠提高M(jìn)DR-TB的治愈率，降低失敗率。

經(jīng)單因素回歸分析得到，抗結(jié)核治療史、吸煙史、肺空洞范圍、白蛋白水平、血紅蛋白水平是影響MDR-TB轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。首先，有過抗結(jié)核治療史者一般肺部都合并存在結(jié)構(gòu)性的改變，比如肺局部纖維空洞、支氣管擴(kuò)張、肺血運(yùn)循環(huán)差等情況，因此，再次化療時(shí)用藥可能無法達(dá)到預(yù)期的效果；再加上患者長期處于病理狀態(tài)，耐受性差，器官功能差，康復(fù)速度更不如初治患者[13]。其次，吸煙是肺癌、慢支、肺氣腫、哮喘、肺結(jié)核等肺部疾病的危險(xiǎn)因素，長期吸煙的MDR-TB患者氣道黏膜長期處于炎癥狀態(tài)，纖毛運(yùn)動(dòng)功能減弱，也容易分泌更多的膿性分泌物，再加上MDR-TB導(dǎo)致的肺部基礎(chǔ)病變，導(dǎo)致氣道清潔和抵抗力下降，藥物效果差[14]。肺空洞是MDR-TB的常見肺部CT表現(xiàn)，空洞形成是因肺組織干酪樣壞死、液化的結(jié)果，空洞的病理表現(xiàn)為周圍血管硬化、閉合，此時(shí)化療藥物難以進(jìn)入空洞，痰菌長期存在于病灶內(nèi)，不利于肺損傷的逆轉(zhuǎn)[15]。隨著MDR-TB的病情遷延進(jìn)展，患者機(jī)體營養(yǎng)不斷消耗，而因吸收力、抵抗力差等病態(tài)情況，導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，從而出現(xiàn)低蛋白血癥、低血紅蛋白癥等情況[16]。一方面白蛋白參與藥物的運(yùn)輸，當(dāng)白蛋白不足時(shí)，藥物運(yùn)輸受影響因而療效必然受影響；另一方面，血紅蛋白缺乏時(shí)，機(jī)體供氧不足，無氧酵解增加，乳酸增高，加重組織損傷，也不利于病情康復(fù)[14]。而經(jīng)多因素分析得到，多次抗結(jié)核治療史、吸煙史、多個(gè)結(jié)核空洞、低蛋白血癥、低血紅蛋白血癥是影響MDR-TB轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這也說明，在MDR-TB患者的治療過程中，要特別注意存在多次抗結(jié)核治療史、吸煙史、多個(gè)結(jié)核空洞及（或）存在低蛋白血癥等情況的患者[17]。這與張玲[18]的研究結(jié)果相符，其針對(duì)405例MDR-TB患者進(jìn)行治療和分析，初治者獲得77.69%的治愈率，復(fù)治者獲得55.63%的治愈率。經(jīng)轉(zhuǎn)歸因素分析得到，多次抗結(jié)核治療史、消瘦、吸煙史、多個(gè)結(jié)核空洞、低蛋白血癥和低血紅蛋白血癥是影響MDR-TB轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，MDR-TB治療起來難度大，針對(duì)存在多次抗結(jié)核治療史、長期吸煙史、結(jié)核空洞多、存在低蛋白血癥的患者要加強(qiáng)關(guān)注，積極采取相關(guān)措施來提高臨床療效。