血漿氧化應激標志物水平與慢性精神分裂癥患者認知障礙的關系

王 磊 張 玲 朱 梅 唐述龍 宋蘇琪 袁秋雨 方 圓 王 寒 周曉琴▲

1.安徽醫科大學附屬巢湖醫院精神科，安徽巢湖 238000；2.安徽醫科大學附屬巢湖醫院檢驗科，安徽巢湖 238000

精神分裂癥起病多見于青壯年，患病率可高達1%，作為慢性終身性疾病，不僅嚴重影響患者的生活質量，更對整個社會帶來巨大的負擔[1]。精神分裂癥臨床癥狀復雜豐富，陽性癥狀、陰性癥狀和認知障礙是其主要的三大核心癥狀[2]，慢性精神分裂癥患者長期居住于封閉病房內，認知障礙更尤為突出。認知障礙主要表現為執行功能受損、注意力以及記憶力下降等，與患者的日常生活、社會交往等緊密相關，因此受到人們的日益關注。近年來，氧化應激參與精神分裂癥發病機制的基礎研究日益增多[3-4]，但氧化應激在精神分裂癥患者的認知障礙中的具體表現的臨床研究仍尚少。研究表明，精神分裂癥患者的氧化應激是由Hcy升高引起的[5]，可作為精神分裂癥早期診斷指標[6]。人體血漿中膽紅素、白蛋白及尿酸的抗氧化能力超過血漿總抗氧化能力的85%以上[7]。血漿膽紅素、白蛋白與尿酸水平，與氧化應激程度或軀體總抗氧化能力有密切關系，可作為氧化應激標記[8-9]。本研究旨在探討血漿氧化應激標志物如Hcy、膽紅素、白蛋白及尿酸水平與慢性精神分裂癥患者認知障礙之間的關系，為臨床工作者更好地改善患者的預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月～2019年12月在安徽醫科大學附屬巢湖醫院精神科住院的208例慢性精神分裂癥患者作為研究對象，根據蒙特利爾認知評估量表的評定結果，將患者分為認知障礙組和非認知障礙組兩組。認知障礙組178例，其中男109例，女69例，年齡17～77歲，平均（46.2±11.9）歲；教育年限5～18年，平均（7.66±2.70）年；病程5～47年，平均（19.48±10.34）年。非認知障礙組30例，其中男17例，女13例，年齡25～60歲，平均（42.9±9.0）歲；教育年限5～13年，平 均（8.10±2.23）年；病 程 7～ 31年，平 均（17.30±6.46）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：（1）符合第十版《國際疾病分類》（ICD-10）中精神分裂癥的診斷標準；（2）總病程≥5年；（3）PANSS總分≥60分；（4）除抗精神病藥物外近期未使用過抗氧化劑及中樞營養劑等藥物；（5）無甲硫氨酸飲食等特殊飲食史；（6）受教育年限≥5年及以上文化程度者，聽覺、視覺正常并能合作完成實際測試的患者。

排除標準：（1）檢查不合作，無法完成測試者和聽覺、視覺障礙者；（2）各種軀體器質性疾病，特別是肝臟疾病；（3）妊娠或哺乳期的女性；（4）有嚴重過敏史；（5）使用酒精和其它精神活性物質成癮者。

本研究獲安徽醫科大學附屬巢湖醫院倫理委員會批準，所有研究對象均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

本研究為橫斷面調查研究。

1.2.1 研究對象人口學資料收集 記錄研究對象人口學資料，包括性別、年齡、教育年限及病程。

1.2.2 臨床癥狀及認知功能評定方法 根據陽性及陰性癥狀量表（PANSS中文版）[10]的陽性癥狀量表，陰性癥狀量表和一般精神病理量表以及總分評定臨床精神癥狀。研究表明該量表可用于中國精神分裂癥患者癥狀的評定[11]。認知功能評定采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）。國內研究表明該量表可作為非急性期精神分裂癥患者的認知功能測評工具[12]，評定時用時較短，且易于被患者理解[13-14]。MoCA總分30分，受教育程度≤12年的測試者，其總分為測試所得分再加1分。MoCA總分≥26分者納入非認知障礙組，＜26分者納入認知障礙組。評定工作由受訓的專業醫師進行。

1.2.3 血漿氧化應激標志物水平的測定 被試患者于空腹時抽取2mL左右的靜脈血，抽取操作由專業醫護人員實施。血液樣本送至安徽醫科大學附屬巢湖醫院檢驗科，用于生化檢測分析。血漿Hcy水平測定采用酶循環液相法，劑量單位為μmol/L，試劑由北京利德曼公司提供。血漿總膽紅素水平測定采用釩酸氧化法，劑量單位為μmol/L，試劑由上海富士膠片和光純耀公司提供。血漿白蛋白水平測定采用溴甲酚綠法，劑量單位為g/L，試劑由上海科華公司提供。血漿尿酸水平測定采用尿酸酶法，劑量單位為μmol/L，試劑由美康生物公司提供。全自動生化分析儀型號為HITACHI7600。

1.3 統計學方法

采用IBM SPSS23.0軟件分析，正態分布資料以（）表示，采用獨立樣本t檢驗，偏態分布資料以中位數（四分位間距）表示，采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數資料的比較采用χ2檢驗。相關性處理采用Spearman相關分析。認知障礙影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析，方法選擇Forward：LR法。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 精神分裂癥認知障礙組和非認知障礙組血漿氧化應激標志物水平比較

認知障礙組血漿Hcy水平高于非認知障礙組，白蛋白水平低于非認知障礙組，差異有統計學意義（Z=-3.279，P＜0.01；t=2.265，P＜0.05）。兩 組間血漿總膽紅素、尿酸水平差異無統計學意義（Z=-0.346、Z=-1.800，均P＞ 0.05）。見表1。

2.2 精神分裂癥患者血漿氧化應激標志物水平與臨床癥狀相關性

精神分裂癥患者血漿Hcy水平與陰性癥狀量表分呈正相關，與MoCA總分呈負相關（r=0.258，P＜0.01；r=-0.336，P＜0.01）；總膽紅素水平與陽性癥狀量表分呈正相關（r=0.265，P＜0.01）；白蛋白水平與MoCA總分呈正相關（r=0.213，P＜0.01）。見表2。

表1 精神分裂癥認知障礙組和非認知障礙組血漿氧化應激標志物水平比較

表2 精神分裂癥患者血漿氧化應激標志物水平與臨床癥狀相關性（r）

表3 精神分裂癥認知障礙的影響因素分析

2.3 精神分裂癥認知障礙的影響因素分析

將精神分裂癥是否伴有認知障礙作為因變量，患者的性別、年齡、教育年限、病程、臨床癥狀分以及血漿標志物水平等作為自變量進行二分類Logistic回歸分析，結果顯示納入回歸方程中的因素有Hcy和白蛋白。對于精神分裂癥患者的認知功能，血漿Hcy是危險性因素（OR=1.097，95%CI為1.015～1.185，P＜0.05），血漿白蛋白是保護性因素（OR=0.844，95%CI為0.745～0.956，P＜0.01）。見表3。

3 討論

研究表明精神分裂癥患者體內處于氧化與抗氧化系統的失衡狀態，發病過程中有過多的自由基產生和氧化應激損傷參與[15]，與健康人群相比差異明顯。本研究通過MoCA將慢性精神分裂癥患者分為認知障礙組和非認知障礙組兩組，并測定各組患者體內血漿氧化應激標志物水平，結果發現認知障礙組血漿Hcy水平高于非認知障礙組，白蛋白水平低于非認知障礙組。兩組間總膽紅素、尿酸水平差異無統計學意義。造成以上結果的原因，一方面是總膽紅素、尿酸相比于Hcy、白蛋白可能更易受飲食影響，穩定性差；另一方面是非認知障礙組樣本量相對于認知障礙組較少，需加大樣本量。有研究指出，至少85%的精神分裂癥患者存在長期且嚴重的認知障礙[16]。

關于精神分裂癥患者血漿氧化應激標志物水平與臨床癥狀的相關性，研究結果發現患者血漿Hcy水平與陰性量表分呈正相關，與MoCA總分呈負相關，和戴新國等[17]報道結果相似。這個結果可通過精神分裂癥的多巴胺假說解釋。Li等[18]認為精神分裂癥患者體內自由基增多時會導致多巴胺神經元減少，隨著病程的發展，患者體內的抗氧化能力減弱，陰性癥狀逐漸明顯，認知障礙伴隨出現。血漿總膽紅素水平與陽性量表分呈正相關，這可能與慢性患者陽性癥狀減少有關。國外Widschwendter等[19]發現在治療后的第2、4周，精神分裂癥患者血漿總膽紅素水平較基線明顯下降，且后者下降更明顯，同時其水平變化與PANSS的陽性量表分的改變具有明顯的相關性，血漿總膽紅素的減低同時伴有陽性癥狀的改善。國內吳宇杰等[20]也得到類似的結果。進一步分析發現精神分裂癥患者的血漿Hcy是認知功能的危險性因素，白蛋白則是保護性因素。

Hcy作為含巰基的非必需氨基酸，為體內重要物質進行甲基化修飾提供甲基，當其代謝失衡時能夠引起中樞系統的紊亂，進而影響人體各項正常功能。Hcy導致精神分裂癥認知障礙的機制可能有以下兩點。（1）血管系統損傷機制：Hcy會影響脂質代謝，損害血管內皮細胞和凝血系統，引起氧化應激、血小板激活、促進血管平滑肌細胞增殖等一系列反應，致使腦內小動脈發生粥樣硬化，腦部出現器質性病變，引起認知功能障礙[21]。另外Hcy能提高細胞內活性氧（ROS）的含量，同時抑制細胞內抗氧化物酶類活性，直接加劇內皮細胞內的氧化應激損傷，影響血管的調節功能，使血管舒縮功能紊亂，導致腦內血流灌注不足，進而引起認知障礙[22]；（2）神經元的直接毒性作用：研究證實谷氨酸在精神分裂癥發病機制中有著不可忽視的作用。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體功能障礙可能與精神分裂癥臨床癥狀有著特異性的聯系[23]。Hcy濃度過高時對神經元具有毒性作用，它會導致NMDA受體的過度激活，導致谷氨酸能受體功能異常，中樞神經系統持續興奮，神經元可塑性破壞，加速神經元退化過程[24]，引起認知障礙。

白蛋白是認知功能的保護性因素，可能是白蛋白作為血漿中含量最豐富的蛋白質，協同膽紅素、尿酸等發揮抗氧化能力。白蛋白具有獨特的氧自由基捕獲特性，以及與游離脂肪酸、藥物、金屬離子和激素多重結合位點的功能[25]，使白蛋白具有多重抗氧化能力。當機體發生病變時，血漿白蛋白水平下降，氧自由基生成增加而抗氧化能力減弱，導致氧化應激反應加重，中樞神經系統遭受過多的內源性毒性損傷，神經功能失調，認知障礙出現。另外，白蛋白具有抑制β淀粉樣蛋白（Aβ）形成、減輕Aβ的神經毒性的功能，而Aβ過多產生將導致神經元退化和凋亡，嚴重影響認知功能。

本研究結果發現精神分裂癥伴有認知障礙的患者體內血漿Hcy、白蛋白水平相比于非認知障礙組存在差異。血漿Hcy水平升高伴有白蛋白水平降低的患者，所受到的氧化應激損傷可能越嚴重，進一步影響認知功能受損。本研究結果支持氧化應激參與精神分裂癥的發病過程，并且對認知功能有一定影響的假說，血漿Hcy、白蛋白水平可作為潛在的臨床評價指標。

本研究提示臨床工作者在治療精神分裂癥患者時，需關注氧化應激對機體的影響。在使用抗精神病藥物時，相比于以氟哌啶醇[26]為代表的典型抗精神病藥物，不僅不能逆轉抗氧化物的降低，甚至還可能會加重，導致錐體外系等不良反應；而非典型抗精神病藥物在緩解患者陽性癥狀和陰性癥狀的同時，能夠一定程度上改善認知功能，錐體外系等不良反應也較少發生[27]，其中代表藥物有利培酮[28]、喹硫平[29]、奧氮平[30]和氯氮平[31]等。有研究指出氯氮平和奧氮平相對于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齊拉西酮等更具有抗氧化能力[32]。當單一抗精神病藥物對患者認知改善療效欠佳時，可考慮聯合用藥。胡乃啟等[33]在奧氮平5mg/d、2次/d的基礎上聯用利培酮1mg/次、2次/d，結果發現相比于單用奧氮平的患者，聯合用藥的患者其血清Hcy水平下降的同時伴有PANSS評分明顯下降，認知功能評分提高顯著。有研究從抗氧化劑角度探討氧化應激對精神分裂癥的影響，指出抗氧化劑作為抗精神病藥物的增效劑有助于精神分裂癥治療。Rapado-Castro等[34]應用N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為輔助用藥治療精神分裂癥患者時發現其工作記憶與未服用NAC的對照組相比有顯著改善，這可能是因為NAC作為谷胱甘肽（GSH）的前體，具有谷氨酸異構性，補充NAC可以提高大腦GSH水平，而GSH作為氧化應激相關的非酶類抗氧化物，其水平不足會導致氧化損傷加重。齊景峰等[35]對ω-3脂肪酸在精神科患者的應用中發現其能提高抗氧化物酶水平并減輕大腦氧化應激，可以改善精神分裂癥PANSS量表總分。

本研究存在局限性，如非認知障礙組樣本量相對于認知障礙組較少，未能排除患者正在服用的抗精神病藥物是否會對研究結果產生影響。因此，仍需加大樣本量，排除更多的干擾因素，進一步研究探討。