2016至2019年我院住院患者服用華法林的INR檢測及隨訪效果

邵偉

華法林作為一種臨床上常用的口服抗凝藥物，可用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓，以及預防房顫和心臟瓣膜置換可能引起的血栓等[1]。華法林具有臨床療效確切、持續作用時間長且口服使用方便，但其治療窗較窄，在準確掌握使用劑量方面存在一定的難度，再加上華法林的抗凝功效容易受到年齡、日常飲食、服用藥物、基礎疾病以及基因亞型等因素的干擾，因此在臨床實際應用中會出現療效和不良反應諸如出血并發癥等的個體化差異。相關研究顯示，中國人口服華法林的臨床國際標準化比值(INR)應介于2.0～3.0，但是臨床中經常會出現INR異常升高的情形，我們需要通過對INR進行規律的監測，并且通過調整使用劑量以實現預期的防治效果[2]。為了減少使用華法林抗凝治療患者發生血栓和出血的風險，本研究針對于2016年7月至2019年6月在我院就診服用華法林患者進行隨訪記錄，以評估華法林的合理使用情況以及潛在因素探討等。

1 對象與方法

1.1 調查對象 收集2016年7月至2019年6月在我院就診的住院患者中使用華法林超過6 d并且進行INR監測的病例共計628份，對其分類匯總，進行回顧性分析。

1.2 評價指標及標準

1.2.1 INR達標情況判定：根據《華法林抗凝治療的中國專家共識(2013年)》和《中國心房顫動患者卒中預防規范(2017年)》的建議，華法林的最佳INR為2.0～3.0，此時的血栓栓塞和出血的風險均為最低。其中，針對于肺栓塞、靜脈血栓栓塞、非瓣膜性房顫和主動脈置換術的患者，INR控制范圍為2.0～3.0；針對于二尖瓣置換術和植入兩個瓣膜的患者，INR控制范圍為2.5～3.5；若需要與氯吡格雷或阿司匹林聯合使用時，INR的控制范圍為2.0～2.5；針對于較高的出血風險者或曾經出血等特殊患者，INR的控制范圍為1.8～3.0。

1.2.2 評價指標：回顧性分析患者的年齡、性別、臨床適應證、用藥劑量、INR、藥物不良反應、影響因素等。

2 結果

2.1 患者的基本情況 628例中，男369例(58.76%)，女259例(41.24%)；年齡48～85歲，平均年齡(68.2±14.4)歲；服用華法林時間為2～33個月，平均時間(20.2±8.5)個月；在臨床適應證方面，包括心房顫動421例(67.04%)，深靜脈血栓110例(17.52%)，瓣膜置換術58例(9.23%)，肺栓塞39例(6.21%)。其中，有580例(92.36%)伴有高血壓、冠心病、高血脂以及糖尿病等慢性基礎性疾病，因此在臨床抗凝治療的同時還需要與其他藥物聯合使用，以控制基礎疾病的病情。

2.2 華法林的藥物使用劑量 華法林藥物的總體劑量范圍為0.625～12.5 mg，其中患者的平均日劑量達(2.95±1.24)mg，劑量中位數為2.5 mg。另外，不同臨床適應證的患者服用華法林的藥物劑量匯總如下表。見表1。

表1 患者服用華法林的藥物劑量匯總 mg

2.3 隨訪期間INR值水平監測 在隨訪期間患者的平均住院時間為24 d，其中INR<2有201例，24.5有31例。INR處于正常范圍之內的僅有44.58%，而32.01%患者的INR低于正常范圍，23.41%患者的INR高于正常范圍。見表2。

表2 患者隨訪期間的INR水平監測

2.4 藥物不良反應 在服用華法林的住院患者中，共出現29例與出血相關的藥物不良反應，發生率達4.64%。其中，尿潛血陽性12例(41.38%)，糞潛血陽性9例(31.03%)，血尿4例(13.79%)，以及消化道、陰道出血和皮下瘀斑、血絲痰各1例(3.45%)。而且，發生出血反應的患者中，絕大部分的INR均處于>3的區間內，其中，34.5的有17例。由此可見，服用華法林的患者，隨著INR值的增加，其出血風險也相應升高。

2.5 INR值水平異常的影響因素分析 在INR值水平異常變化的影響因素中，出院后未遵醫囑用藥的比例最高，達到了63.22%；聯合用藥因素也占有39.17%，用藥種類包括競爭蛋白結合部位類、肝藥酶抑制類、血小板功能抑制類以及中草藥等藥物；其他因素包括飲食和物理治療在內的因素也占有相應的患者比例。見表3。

表3 INR異常變化的影響因素分析

3 討論

在臨床上，血栓栓塞性疾病需要長期的抗凝治療，而華法林作為經典的抗凝藥物，具有療效確切且藥物經濟學水平優等特點，但華法林在我國醫院的使用程度并不是很高， 一項GLORIAP-AF登記研究計劃的全球性數據顯示，我國房顫患者華法林的使用率僅為20.3%，是全世界范圍內最低的。推究其原因可能是華法林自身的藥物特性所致，以及容易被臨床醫生所高估的出血風險和臨床應用認識的局限性所致[3]。

華法林屬于雙香豆素類衍生物，在體內主要通過抑制維生素K及環氧化物的相互轉化而發揮抗凝的功效。有關研究顯示，華法林存在兩種不同的異構體，在人體內主要是代謝其有效成分S-華法林，而對其影響最大的就是CYP2C9以及VKORCI基因的多態性，華法林的療效劑量也會受到上述因素的影響[4-6]。亞洲人種和歐美人種的基因型存在一定的差異，比如對于華法林的敏感程度，亞洲人群更為敏感，在給予相同藥物平均日劑量的前提下，亞洲人的INR水平較高[7]，出血傾向更為明顯。而且，華法林藥物的治療窗很窄，容易出現藥物超量行為，即便是完全遵循醫囑用藥時也會存在INR異常的可能。如果患者出院后未能完全遵守醫囑服用，那么勢必導致INR水平異常。此時，就需要廣大服用華法林藥物的患者要嚴格按照醫囑服藥，并且定期前往醫院進行INR評價，以免出現出血等不良反應情形。

相關數據結果顯示，我院服用華法林治療的住院患者中男性的數量多于女性，而且主要臨床適應證就是心房顫動。其中，《華法林抗凝治療的中國專家共識(2013)》推薦中國人華法林的初始劑量為2～3 mg，在診療過程中需要根據INR調整給藥劑量。而且，住院患者口服華法林2～3 d后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并予以維持。結果顯示，我院服用華法林的患者中僅有44.58%的INR達標，這與部分研究的結果類似[8-10]。另外，我院服用華法林治療的患者發生出血現象的比例為4.64%，較有關研究報道的數據偏低[11]。

華法林在體內主要通過肝臟細胞色素P4502C9(CYP2C9)酶系進行代謝，因此，CYP2C9抑制劑可以影響華法林在體內的代謝消除過程[12]，進而增強了華法林的抗凝作用。同時，華法林在血液循環中可以結合血漿蛋白，而其他具有血漿蛋白高結合率的藥物也可以對華法林競爭，從而增加游離態的華法林藥物濃度，增強了抗凝效果。血小板功能抑制類藥物也會競爭CYP2C9酶進而抑制了華法林的體內代謝。再者，很多中草藥含有香豆素成分，或者是含有纖溶酶凝血和抗凝的活性，也會導致華法林的抗凝作用增強[13]。因此，臨床中服用華法林藥物的患者要加強凝血功能的日常監測，一旦出現INR值異常升高的情形，要仔細觀察是否有出血傾向。

另外，飲食因素對于華法林藥物的影響也是多方面的，諸如有些食物中含有大量維生素K以及水楊酸鹽和香豆素等抗血小板活性的物質，這些物質通過抑制肝臟中的細胞色素P4502C9酶活性以減少華法林在體內的藥物代謝程度，從而在一定程度上增強了抗凝作用，表現出INR的異常升高。本研究中還發現有一些患者接受過刮痧或拔罐等中醫物理治療方法，也有學者提出，上述類似操作可能會破壞表面的毛細血管網，從中消耗了凝血因子以引起了凝血功能障礙，如INR異常增高以及特定部位出血傾向等[14]。

綜上所述，華法林在臨床應用中存在一定的個體差異性[15]，以及長期隨訪存在的各種不確定因素，均會對抗凝的臨床收益產生影響。因此，建議服用華法林的患者要按時進行INR的監測，按照檢測結果以調整華法林的藥物使用劑量。