基于量表的帕金森病睡眠障礙的發生率及臨床特點分析

張荷笛 張麗 朱駿 蔣旭 吳壯

PD是一種常見的與年齡相關的神經系統變性疾病，患病率隨年齡增長而增加，超過60歲的老年人發病率約為1%～2%[1]。隨著對該病的研究和認識，除運動癥狀外，嗅覺減退、認知障礙、睡眠障礙(sleep disorders,SD)、情緒改變以及自主神經功能障礙等非運動癥狀(non-motor symptoms,NMS) 逐漸引起臨床醫生的重視。其中，SD作為PD重要的非運動癥狀，1817年首先被James Parkinson作為PD晚期出現的伴隨癥狀所提及[2]。現研究發現，SD在PD的前驅期即可出現，睡眠質量的持續惡化可作為PD發生的前驅期標志[3]，并發展貫穿在整個疾病過程中。常用的對睡眠狀況的評價方式包括睡眠相關量表評定及視頻多導睡眠監測(PSG)。本研究通過整理多種PD相關量表數據，回顧性分析PD病人SD的發生率、臨床特點，并探討相關因素間的關系，以便于臨床診療中早期發現、干預SD，有效提高病人的生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月至2018年2月于南京腦科醫院PD門診就診、經神經科專科醫生確診的原發性PD病人253例。入組標準：參照UK腦庫原發性PD的診斷標準[4]。排除標準：(1)各種原因引起的繼發性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征病人；(2)合并嚴重器質功能障礙(如心肺衰竭、COPD、頸腰椎病等)及惡性腫瘤等重大疾病病人；(3)精神病及藥物成癮者；(4)聽力喪失、言語障礙、癡呆及其他原因不能配合完成評估者。所有納入病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 病人一般情況及臨床資料收集：采集包括性別、年齡、起病年齡、病程、受教育程度、臨床表型、PD家族史及抗PD用藥情況等信息，并將使用藥物轉換為左旋多巴等效劑量[5](levodopa equivalent dose,LED)。根據Mehanna等[6]對PD發病年齡的研究，以49歲為界分為早發型和晚發型；按照PD病人臨床表現分為震顫型、強直型和混合型3種PD類型。

1.2.2 分組：根據匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分結果對病人進行分組。總分≥7分認為存在SD[7]，為SD組，PSQI評分<7分為NSD組。

1.2.3 病情嚴重程度：采用Hoehn-Yahr (H-Y)分級進行評估，據病情分為1～5級，將1～2級定義為早期，3～5級定義為中晚期[8]。

1.2.4 運動功能：PD開期的運動癥狀采用統一帕金森病評分量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)進行評價，分數越高，運動障礙越重。

1.2.5 非運動癥狀：采用帕金森病非運動癥狀問卷(NMS-Quest)30項評估非運動癥狀，問卷內容涉及感覺、神經精神、自主神經功能及睡眠情況，分數越高，表示存在的非運動癥狀越多。同時采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項評價抑郁情況，總分≥8分認為可能存在抑郁。漢密爾頓焦慮量表(HAMA)14項評價焦慮情況，總分≥7分認為可能存在焦慮。采用MMSE和MoCA評估病人的認知功能受損情況，評分越低，認知功能損害越重。

1.2.6 生活質量：采用39項生活質量調查問卷(PDQ39)評估病人日常生活狀況，分數越高，生活質量越差。

2 結果

2.1 PD病人睡眠障礙的發生率 253例PD病人中，有165例存在SD，SD發生率為65.22%;其中男性100例(60.61%)，女性65例(39.39%)；按發病年齡分型，早發型10例(6.06%)，晚發型155例(93.94%)；按臨床癥狀分型，震顫型47例(28.48%)，強直型87例(52.73%)，混合型31例(18.79%)；按病情嚴重程度分期，早期92例(55.76%)，中晚期73例(44.24%)。

2.2 NSD和SD組人口資料的比較 2組病人性別、年齡、起病年齡、按發病年齡分型、受教育程度、PD家族史差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 NSD和SD組運動功能的比較 SD組的UPDRS-Ⅲ評分及H-Y分級顯著高于NSD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 NSD與SD組一般資料及臨床特征的比較

2.4 NSD和SD組其他非運動癥狀的比較 2組病人日間思睡、入睡困難/易醒、夜夢增多及休息時下肢不適發生率差異有統計學意義(P<0.05)。2組其他非運動癥狀，如疼痛、興趣減退、情緒低落、焦慮、注意力下降、頭暈乏力、夜尿增多發生率差異亦有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 NSD與SD組非運動癥狀的比較(n,%)

2.5 NSD和SD組情緒、認知及生活質量的比較 2組病人HAMD評分、HAMA評分、MMSE評分、MoCA評分及PDQ39評分差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 NSD與SD組情緒、認知及生活質量的比較

2.6 睡眠障礙的相關因素分析 Spearman相關分析顯示，PSQI評分與性別、起病年齡、教育程度、PD家族史無相關性，與年齡、病程、亞型、LED、H-Y分級、UPDRS-Ⅲ評分、HAMD評分、HAMA評分、PDQ39評分呈正相關(r=0.164、0.171、0.177、0.191、0.336、0.310、0.470、0.359、0.429，P<0.05)，與MMSE評分、MoCA評分呈負相關(r=-0.271-0.225，P<0.05)。

3 討論

睡眠障礙常見于PD病人，可發生在PD的臨床前期、前驅期及臨床期的任一時期。其發病機制尚未明確，病因學多樣，包括調節睡眠區域的神經變性及遞質的改變，睡眠結構被年齡、情緒、藥物等因素影響，藥物誘發的睡眠障礙及多因素所致的睡眠破碎[9]。失眠、快速眼動睡眠行為障礙、日間嗜睡、不寧腿綜合征及晝夜節律紊亂是臨床上最常見的SD表現形式[10]。不同形式的睡眠障礙可單發或共存。文獻報道PD伴發SD的發生率可高達98%[11]。本研究中，PD病人SD的發生率為65.22%，可能與診斷標準的差異、人口資料的選擇及評估方式的不同有關。

本研究結果顯示，SD組較NSD組病人運動癥狀重，中晚期例數占比高，每日使用LED明顯增高。原因可能在于抗PD藥物可通過抑制快速動眼相(REM)對睡眠結構產生影響[2]，且多巴胺能藥物對睡眠存在劑量相關的雙相作用，低劑量使用可緩解運動障礙，改善睡眠，長期大量使用可延長睡眠潛伏期、降低睡眠效率而加重睡眠障礙[12]。PD病程與PSQI 評分呈正相關，原因可能因病程的延長，PD病人的病理進程繼續進展，運動癥狀較前加重，并易出現其他非運動癥狀，而與PD相關的運動和非運動癥狀也會導致夜間睡眠問題[13]。Zhu等[14]對421例PD病人的失眠狀況進行了為期5年的縱向隊列研究，基線失眠患病率為27%，隨著時間的推移，無失眠PD病人中33%出現失眠癥狀。另一項對400例PD病人日間過度嗜睡(EDS)的研究中，基線EDS患病率為43%，隨著病程延長，在無EDS的PD病人中，5年間EDS患病率為46%[15]。以上研究均證實病程進展與SD發生的相關性。

2組病人在發病年齡分型中，均以晚發型為主(>90%)，符合該病的臨床起病年齡特點。臨床亞型分型中，SD組強直型發生率最高，而NSD組則以震顫型更常見，相關分析提示SD的發生與運動亞型相關，強直型對SD的影響最大。原因可能在于：(1)強直型PD病人的運動癥狀導致病人夜間活動受限更為顯著，肌肉強直、肌張力增高導致翻身困難、疼痛以及夜間起臥、如廁困難，更易造成SD的發生。(2)強直型較震顫型PD病人非運動癥狀增加[16]，從而造成SD的發生增加。(3)強直型病人多表現為軸性損傷，對左旋多巴的反應不佳，以致較震顫型使用的多巴胺劑量相對增加，而大劑量藥物的使用可能造成SD的進一步加重。將病人按病情嚴重程度分組，NSD組早期占比人數更高，SD組相較趨向于中晚期，提示病情的嚴重程度對SD的發生存在影響，結果與Lin等[17]的研究結果一致。

本研究中，SD組抑郁和焦慮的發生率明顯高于NSD組，分別為61.21%(101/165)和21.59%(19/88)、45.45%(75/165)和22.73%(20/88)。抑郁和焦慮癥狀是獨立存在的，與睡眠障礙存在相關性[18]。Seritan等[19]探討PD病人焦慮、抑郁的發病年齡時發現，焦慮與抑郁早于PD出現，原因可能在于腦干黑質神經元變性出現在運動障礙之前，腦干網狀核和部分邊緣系統已存在神經退行性變，情緒障礙可能是PD出現前的信號。因此，重視早期出現的情緒問題不僅有助于睡眠質量的提高，也有助于PD的早期診治。睡眠障礙與認知功能損害可能存在相互影響關系[20]。郭鵬等[21]對394例PD病人的研究發現，伴有認知損害的病人表現出更多諸如總睡眠時間減少、睡眠效率降低、覺醒次數增加的睡眠問題。

綜上，PD病人SD發生率較高，嚴重影響病人的生活質量。重視PD病人的睡眠，早期識別并干預出現的睡眠問題及相關因素，個體化制定抗PD用藥方案，對PD病人整體生活質量的提高有一定積極意義。