白細(xì)胞介素-13在血液腫瘤中的研究進(jìn)展

王莉莉 陳兵

1 IL-13的概述

1.1 IL-13 的來源及信號(hào)通路 IL-13是主要由CD4+Th2細(xì)胞和2型先天淋巴細(xì)胞(group 2 innate lymphoid cells,ILC2s)產(chǎn)生的多效細(xì)胞因子[1-2]。新的一些研究表明，IL-13也是表達(dá)IL-13Ra1的霍奇金淋巴瘤細(xì)胞、慢性B淋巴細(xì)胞白血病(B-cell chronic lymphocytic leukemia,B-CLL)細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞等的自分泌因子。編碼人IL-13(human IL-13,hIL-13)的基因位于人第5號(hào)染色體長臂5q31，約4.6 kb，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。hIL-13是由132個(gè)氨基酸組成的非糖基化蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為12000。IL-13的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過蛋白絡(luò)氨酸激酶JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子STAT、AP-1通路途徑進(jìn)行，其與受體結(jié)合后活化JAK1或JAK2/TYK2，磷酸化STAT6、STAT3和STAT1，隨后激活基因轉(zhuǎn)錄，具體轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在不同的細(xì)胞內(nèi)有所不同[3]。

1.2 IL-13 的功能及意義 一方面，IL-13介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)疾病，也能在癌癥中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和免疫微環(huán)境，是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵介質(zhì)[4]。細(xì)胞因子在形成配體受體復(fù)合物后啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、細(xì)胞黏附和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)效應(yīng)。例如IL-13與IL-4Ra和IL-13Ra1鏈結(jié)合形成配體受體復(fù)合物激活細(xì)胞內(nèi)STAT6通路促進(jìn)增殖和(或)凋亡抗性；與跨膜單體IL-13Ra2結(jié)合，能激活A(yù)P-1和ERK1/2，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移增強(qiáng)[5]。不過，IL-13作為調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，也可以導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)[6]。對(duì)于不同類型的腫瘤細(xì)胞來說，靶向IL-13或IL-13受體能抑制或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[7]。 另一方面，IL-13是多種腫瘤的重要自分泌因子,IL-13及受體IL-13Ra2的過表達(dá)是多種惡性腫瘤侵襲性的生物學(xué)標(biāo)志，并且為癌癥治療提供了靶點(diǎn)[8]。總之,IL-13在腫瘤的免疫治療中具有一定的應(yīng)用前景。

2 IL-13 在血液腫瘤中的作用

2.1 IL-13與白血病 IL-13是急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)細(xì)胞增殖的重要調(diào)控因子。與正常人相比，AML病人IL-13表達(dá)水平較高且AML細(xì)胞與IL-13共培養(yǎng)可增加細(xì)胞增殖[9]。原發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)病人標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，APL病人外周ILC2s的頻率、血清IL-13水平顯著高于健康對(duì)照組，腫瘤激活的ILC2s分泌IL-13，誘導(dǎo)骨髓源性抑制細(xì)胞并支持腫瘤生長。結(jié)合APL動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)的ILC2-IL-13-M-MDSC腫瘤免疫抑制軸。在APL中，PGD2和NKp30-B7H6結(jié)合驅(qū)動(dòng)ILC2s分泌IL-13增加，導(dǎo)致活化的M-MDSC顯著擴(kuò)增，抑制T和自然殺傷(NK)細(xì)胞功能，抑制腫瘤免疫反應(yīng)，影響白血病細(xì)胞的高效清除。用全反式維甲酸治療APL，達(dá)到完全緩解后，PGD2、NKp30、ILC2s、IL-13、M-MDSCs水平恢復(fù)正常。在小鼠和人源化APL模型中，通過特異性聯(lián)合阻斷PGD2、IL-13和NKp30，可以顯著逆轉(zhuǎn)免疫抑制，從而提高人類白血病小鼠的存活率。 ILC2s作為腫瘤免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)劑，可以將來自腫瘤細(xì)胞的信號(hào)與致耐受性細(xì)胞連接起來促進(jìn)腫瘤生長。因此，ILC2-IL-13-M-MDSC腫瘤免疫抑制軸在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有治療價(jià)值[10]。

2.2 IL-13 與淋巴瘤 Epstein-Barr病毒(EBV)陽性與霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)密切關(guān)聯(lián)。Chang等[11]對(duì)104例HL病人的臨床分析表明，在大于60歲的病人中，EBV感染更常見，并且其腫瘤細(xì)胞高表達(dá)IL-13，也與較差的預(yù)后相關(guān)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，EBV-潛伏膜蛋白-1(Latent membrane protein-1,LMP1)轉(zhuǎn)染HL細(xì)胞系導(dǎo)致MIP-1α、MIP-1β、IL-13上調(diào)，接種EBV+HL細(xì)胞的小鼠與接種EBV-HL細(xì)胞的小鼠相比，前者血清中MIP-1α、MIP-1β、IL-13水平更高，不過2組小鼠的生存期沒有差異。老年HL病人EBV感染的頻率較高，對(duì)細(xì)胞毒性藥物耐受性差，因此細(xì)胞因子調(diào)節(jié)是EBV陽性HL病人的有價(jià)值的治療靶標(biāo)。最近發(fā)現(xiàn)，卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)可通過激活STAT6導(dǎo)致淋巴瘤，并且通過調(diào)節(jié)JAK-STAT途徑逃避宿主免疫監(jiān)視[12-13]，激活的STAT6可通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27來加速細(xì)胞增殖[14]。KSHV調(diào)控IL-13/STAT6信號(hào)通路，促進(jìn)原發(fā)性淋巴瘤PEL細(xì)胞增殖，其中STAT6的激活程度與PEL細(xì)胞自分泌IL-13密切相關(guān)，抗體中和阻斷IL-13可顯著抑制PEL淋巴瘤細(xì)胞增殖和存活[15]。以往的研究表明，IL-13可以作為經(jīng)典的HL[16]、縱隔B細(xì)胞淋巴瘤[17-18]和成人T細(xì)胞白血病[19]的重要自分泌因子，在HL[20]和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤[21]中觀察到腫瘤細(xì)胞自分泌IL-13活化STAT6通路。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma,NKTCL)是一種罕見且預(yù)后差的非霍奇金淋巴瘤亞型，NKTCL病人血清IL-13水平和IL-13Ra1表達(dá)顯著高于對(duì)照組，同時(shí)腫瘤組織和NKTCL細(xì)胞系中也高表達(dá)IL-13，阻斷IL-13能抑制細(xì)胞增殖和STAT6活化，表明自分泌IL-13效應(yīng)參與NKTCL腫瘤細(xì)胞。不過，Zhang等[22]的分析發(fā)現(xiàn),IL-13或IL-13R與NKTCL預(yù)后沒有相關(guān)性，因此猜想IL-13與 NKTCL發(fā)病機(jī)制相關(guān)，但不是NKTCL進(jìn)展的必要因素，需要進(jìn)一步的分子學(xué)研究以證實(shí)。Ni等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，人NK/T細(xì)胞淋巴瘤病人血清IL-13和ABCC4(ATP-binding cassette subfamily C member 4)表達(dá)水平升高。與正常NK細(xì)胞相比，IL-13促進(jìn)了NK淋巴瘤細(xì)胞系YTS細(xì)胞增殖和細(xì)胞中ABCC4的表達(dá)，抑制NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的化療敏感性，因此針對(duì)IL-13的靶向治療，可能成為有效改善耐藥NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效的潛在治療方案。

2.3 IL-13 與多發(fā)性骨髓瘤(MM) MM病人骨髓(bone marrow，BM)中惡性漿細(xì)胞與周圍細(xì)胞的相互作用(如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等)被認(rèn)為是介導(dǎo)疾病的發(fā)展和進(jìn)展的關(guān)鍵[24-25]。Di Lullo等[26]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),MM病人BM中Th22細(xì)胞水平升高與MM預(yù)后不良有關(guān)，Th17細(xì)胞水平升高與疾病預(yù)后無關(guān)，但與MM病人骨病發(fā)展有關(guān)。由于Th17細(xì)胞包含IL-17+IL-22+T細(xì)胞的子集，于是分離IL-17+IL-22-和IL-17+IL-22+Th17亞群進(jìn)行了分析，結(jié)果與用總Th17細(xì)胞獲得的結(jié)果相似。這表明Th22細(xì)胞釋放的其他細(xì)胞因子極有可能會(huì)影響Th17和Th22導(dǎo)致的MM預(yù)后差異。預(yù)后差的MM病人Th22細(xì)胞增多，分泌IL-22和IL-13增多。抗IL-13抗體可以使Th22克隆培養(yǎng)的上清誘導(dǎo)BM-MSCs黏附分子上調(diào)程度減弱約80%，同時(shí)抑制IL-6的產(chǎn)生。與未經(jīng)處理的BM-MSCs相比，IL-13處理的BM-MSCs與MM細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)能促進(jìn)MM細(xì)胞的生長，也表明IL-13在促進(jìn)MM進(jìn)展中發(fā)揮作用。IL-13驅(qū)動(dòng)的BM-MSCs黏附分子的上調(diào)，加強(qiáng)MM和BM基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，也可能參與MM進(jìn)展的其他機(jī)制，如多藥耐藥和免疫逃避，值得我們進(jìn)一步的研究。靶向IL-13信號(hào)通路可能成為MM潛在的治療靶點(diǎn)。

3 小結(jié)與展望

IL-13可通過促進(jìn)形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，在改變疾病進(jìn)程的同時(shí)，也為治療方案的選擇提供了新靶點(diǎn)。因此，深入研究IL-13在血液腫瘤疾病中的作用和調(diào)控機(jī)制，以及針對(duì)IL-13的作用機(jī)制尋找新的藥物對(duì)多種疾病的治療都將具有及其重要的意義。