低劑量利伐沙班在老年非瓣膜性房顫治療中的效果觀察

艾陽 李必龍 朱春甲 汪坤 吳方斌

房顫可發生于器質性心臟病病人及正常人中，心房附壁血栓形成、心功能下降、心室率不規則是房顫病人的主要病理生理特點。有研究證實，老年病人房顫發生率高達7%[1-2]。目前，國際上鮮有針對老年非瓣膜性房顫病人用藥安全性及有效性的研究。本研究觀察以利伐沙班為代表的非維生素K口服抗凝藥(NOACs)低劑量應用于老年非瓣膜性房顫病人抗凝治療的效果，并與華法林組進行比較，探討低劑量利伐沙班的療效和安全性，為低劑量利伐沙班在老年非瓣膜性房顫中的應用提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年3月銅陵市人民醫院心內科收治的應用口服抗凝藥物的年齡>65歲的非瓣膜性房顫病人共計66例。排除標準：(1)中/重度二尖瓣狹窄、機械瓣膜置換術后等房顫類型；(2)臨床上有明顯的活動性出血史者；(3)已致嚴重凝血異常和出血風險的Child-Pugh C級肝硬化；(4)嚴重腎衰竭(肌酐清除率<10 mL/min)；(5)對華法林、利伐沙班或輔料過敏者。將66例病人隨機分為利伐沙班組和華法林組，其中利伐沙班組33例，男18例；華法林組33例，男17例。每位病人均行CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分以評估血栓栓塞風險和出血風險。采集病人身高、體質量、吸煙史及飲酒史等基本信息，并計算BMI。入院第2天清晨空腹抽靜脈血，在我院檢驗科完成血常規、凝血功能及各項生化指標檢測。2組病人基本特征比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性，見表1。

表1 2組病人基本臨床資料比較

1.2 治療方法 利伐沙班組給予低劑量利伐沙班(拜瑞妥；拜耳制藥公司，國藥準字J2018075)10 mg，1次/d；華法林組給予華法林(上海信宜制藥公司，國藥準字H31022123)，起始量為1.25～2.50 mg，1次/d，監測INR，目標INR為2.0～3.0，達標后每4周復查INR，如發現未達目標INR者，每次以0.625 mg增減劑量。2組隨訪9個月，期間如出現危及生命的出血事件則退出治療。

1.3 觀察指標 2組病人治療1、3、6、9個月后的Hb、RBC、PLT、PT；匯總出血事件，包括輕度出血(皮膚/黏膜出血)、明顯出血(血尿、黑便、嘔血)、危及生命的出血(內臟/顱內出血)事件；并記錄不良反應、新發缺血性卒中發生率以及因各種不良事件而就診的被動就診率。

2 結果

2.1 2組安全性比較 2組病人時間和方法在治療1、3、6、9個月后Hb、RBC、PLT及PT上的主效應差異均無統計學意義(P>0.05)；時間和方法的交互作用亦無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組病人血常規及凝血指標比較

2.2 2組出血事件、新發缺血性卒中及其他不良反應發生率比較 2組中血尿、黑便、嘔血及皮膚/黏膜出血發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，皮膚/黏膜出血均較為輕微，多為少許皮下瘀斑或牙齦出血；有部分華法林病人需根據INR調整華法林劑量，所有血尿、皮膚/黏膜出血病人7 d內復查時均癥狀消失；黑便及嘔血病人在應用質子泵抑制劑14 d內大便隱血轉陰、無嘔血復發。在危及生命的出血事件中，華法林組出現1例顱內出血(3.03%)，利伐沙班組未發現腦/內臟出血病例。2組出血事件和其他不良反應發生率差異均無統計學意義(P>0.05)。華法林組新發1例缺血性卒中(3.03%)，利伐沙班組未發現缺血性卒中病例，2組新發缺血性卒中發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。2組因出血事件、不良反應、新發卒中等事件的被動就診率在各時間段差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

表3 2組病人出血事件、不良反應、新發腦卒中發生率比較(n,%)

圖1 2組病人被動就診率

3 討論

華法林屬香豆素類抗凝劑，通過抑制維生素K在肝臟合成凝血因子從而達到抗凝的目的，同時產生并調節體內對纖溶系統血栓的清除機制，其作為傳統的抗凝藥物應用于房顫已被證實有效，但應用過程中需監測INR，且受食物、藥物影響大，易發生抗凝不足或抗凝過度導致出血事件發生[3-4]。利伐沙班作為新型口服抗凝藥物，其通過拮抗Xa因子產生抗凝作用，具有起效及代謝均迅速且受藥物和食物干擾較少、無需監測INR、不良反應相對少、服用者耐受性高等特點[5-6]。以利伐沙班為代表的NOACs在歐洲新診斷房顫病人中的使用率已達90%以上，并且NOACs在抗凝藥物中的比重正逐年上升[7-9]。Cowan等[10]研究發現，NOACs顯著提高了非瓣膜性房顫病人的抗凝率，有效地減少了新發缺血性卒中發生率，且出血事件的發生率無顯著增加。2019年美國指南和2016歐洲指南均已經將包括利伐沙班在內的NOACs列為房顫抗凝的優先推薦等級(Ⅰ類推薦，A級證據)，認為其在療效方面與華法林相當，而且出血事件發生率不多于華法林[11]。我國目前房顫病人因預防卒中而接受有效抗凝率與西方發達國家相比仍然較低，并且地域之間、不同等級的醫院之間存在較大差異[12-13]。

目前，用于非瓣膜性房顫抗凝的利伐沙班推薦劑量為20 mg/d，低體質量、高齡(>75歲)病人酌情使用15 mg/d[14-15]。針對我國地區差異，長期口服華法林抗凝的老年非瓣膜性房顫病人中有相當一部分因為各種原因不能定期監測INR，這類病人存在巨大的潛在出血風險。口服利伐沙班不需要定期監測INR，方便該類病人使用，有利于提高老年病人用藥依從性。考慮到利伐沙班在國內的價格以及亞洲與歐洲及北美地區人種的差異，可能應用低劑量利伐沙班就可在我國老年非瓣膜性房顫病人中達到有效的抗凝效果。本研究發現，利伐沙班組與華法林組輕、中、重度出血發生率差異均無統計學意義；低劑量使用利伐沙班未發現危及生命的重度出血(內臟/顱內出血)和新發缺血性卒中病例，而華法林組各發現1例。

綜上所述，低劑量利伐沙班對老年非瓣膜性房顫病人的抗凝效果與華法林類似，未出現危及生命的出血事件，其抗凝效果肯定，且經濟安全。