利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的效果

張肇銥，趙瓊

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 洛陽 471003)

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma，NHL)為臨床常見惡性腫瘤，我國發(fā)病率較高，病變位置主要在淋巴器官，分為NK/T細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞3種類型，其中B細(xì)胞型占總數(shù)的70%～85%，且約95%的B細(xì)胞型NHL表達(dá)CD20[1]。現(xiàn)階段，CHOP方案(潑尼松、長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺)為治療NHL的一線方案，但長期緩解率<50%，且大量使用易損傷骨髓造血細(xì)胞，臨床應(yīng)用存在局限性[2]。利妥昔單抗是一種新型免疫制劑，可結(jié)合CD20抗原殺傷腫瘤細(xì)胞，目前在NHL治療中得到廣泛應(yīng)用。本研究選取62例NHL患者，探討利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年8月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的62例NHL患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組與觀察組，各31例。對照組：男20例，女11例；年齡39～77歲，平均(57.85±9.32)歲；Ann arbor分期Ⅰ～Ⅱ期8例，Ⅲ期17例，Ⅳ期6例；國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評分0～1分5例，2分11例，3分9例，4～5分6例。觀察組：男19例，女12例；年齡40～77歲，平均(58.54±9.19)歲；Ann arbor分期Ⅰ～Ⅱ期7例，Ⅲ期18例，Ⅳ期6例；IPI評分0～1分6例，2分12例，3分8例，4～5分5例。兩組年齡、性別、Ann arbor分期、IPI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①簽署知情同意書；②經(jīng)病理診斷證實為NHL；③首次入院治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肝腎功能異常、化療禁忌證、其他惡性腫瘤；②預(yù)計生存期<3個月；③卡氏評分<60分；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法對照組接受CHOP方案治療：潑尼松(廣東三才醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023869)口服，每日100 mg，第1～5天；長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065857)靜脈滴注，1.4 mg·m-2，第1天；多柔比星(汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)明治醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024476)靜脈滴注，50 mg·m-2，第1天；環(huán)磷酰胺(菏澤睿鷹制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055196)靜脈滴注，750 mg·m-2，第1天。21 d為1個療程，持續(xù)用藥6個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受利妥昔單抗(f.hoffmann-la roche limited，批準(zhǔn)文號S20080045)治療，在實施CHOP方案前1 d，將375 mg·m-2利妥昔單抗加入50 g·L-1葡萄糖溶液中，稀釋至1 g·L-1，靜脈滴注，初始速度≤50 mg·h-1，若無明顯不適，提高滴速到100 mg·h-1。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 治療6個療程后評估兩組療效。病變完全消失，至少維持28 d為完全緩解(complete response，CR)，病灶縮小>50%為部分緩解(partial response，PR)，病灶縮小≤50%或增大≤25%為穩(wěn)定(stable disease，SD)，病灶增大>50%或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展(progressive disease，PD)[3]。將完全緩解和部分緩解計為總有效。

1.4.2血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前、治療6個療程后各抽取3 mL空腹靜脈血，離心取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胸腺嘧啶脫氧核苷激酶-1(thymidine kinase 1，TK-1)水平，以全自動生化分析儀(濟(jì)南金浩峰技術(shù)有限公司，型號KHA-200)測定血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平。

1.4.3不良反應(yīng) 觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、肝功能受損、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少等。

1.4.4復(fù)發(fā) 隨訪1 a，統(tǒng)計復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1 療效對照組CR 8例，PR 13例，SD 6例，PD 4例，總有效率為67.74%(21/31)。觀察組CR 16例，PR 12例，SD 2例，PD 1例，總有效率為90.32%(28/31)。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.769，P=0.029)。

2.2 血清VEGF、TK-1、LDH水平治療前，兩組血清VEGF、TK-1、LDH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療6個療程后，觀察組血清VEGF、TK-1、LDH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清VEGF、TK-1、LDH水平比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率觀察組出現(xiàn)8例惡心嘔吐、3例肝功能受損、5例脫發(fā)、17例白細(xì)胞減少、7例血小板減少。對照組出現(xiàn)9例惡心嘔吐、2例肝功能受損、4例脫發(fā)、16例白細(xì)胞減少、6例血小板減少。兩組惡心嘔吐、肝功能受損、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。隨訪1 a，兩組各脫落1例，觀察組復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為6.67(2/30)，對照組復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為20.00(6/30)，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

NHL發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與艾滋病、器官移植、遺傳性免疫缺陷導(dǎo)致的免疫功能異常有關(guān)，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，對患者生命安全造成極大威脅[4]。目前臨床主要通過化療治療NHL，其中CHOP方案的應(yīng)用較為成熟，療效確切，但單獨給予化療藥物治療，加大劑量會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，且會產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果。臨床研究證實，在NHL治療中選擇適宜配伍藥物對提高緩解率具有積極意義[5]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，誘導(dǎo)抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，促進(jìn)B細(xì)胞溶解，抑制其增殖，并加速其凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，且還能有效調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，阻止腫瘤血管新生[6]。在CHOP方案基礎(chǔ)上應(yīng)用利妥昔單抗，能在保證機(jī)體正常細(xì)胞功能、生理狀態(tài)的情況下消滅腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮與化療藥物的協(xié)同作用，從而提升化療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率高于對照組，可見利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL患者效果顯著。研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗不會加劇化療藥物毒副作用[7]。本研究結(jié)果顯示，兩組隨訪1 a復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL患者，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，且復(fù)發(fā)率低。VEGF屬于血管生長因子，能促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞攻擊力，在NHL腫瘤組織內(nèi)具有較高表達(dá)水平；TK-1參與嘧啶合成，可調(diào)控細(xì)胞周期，其水平高低能反映細(xì)胞增殖情況。LDH屬于糖降解酶，廣泛分布于機(jī)體體液與各組織細(xì)胞中，NHL細(xì)胞增殖能力強(qiáng)大，侵襲周圍組織時，會刺激正常組織大量釋放LDH[8]。本研究結(jié)果顯示，治療6個療程后，觀察組血清VEGF、TK-1、LDH水平低于對照組，提示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL患者，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、新生血管形成。

綜上可知，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL患者效果顯著，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、新生血管形成，安全性高，復(fù)發(fā)率低。