利用SEER數(shù)據(jù)庫進行胃印戒細胞癌患者生存預后Nomogram圖的構(gòu)建

王震，趙春臨，毛浩勛

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃癌是世界上最常見的腫瘤[1-2]，根據(jù)其形態(tài)學分類可以分為腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、腺鱗癌等[3]。胃印戒細胞癌是胃癌病例中惡性程度極高的一種類型，在原發(fā)性胃癌中占3.4%～39%[4-5]，分化程度差，惡性程度高[6]。目前，胃印戒細胞癌的發(fā)病機制并不明確。有報道稱，胃印戒細胞癌起源于黏膜固有層中腺體頸部未分化的干細胞，其特點是能夠在黏膜層內(nèi)廣泛播散，但侵犯至黏膜下層相對于胃非印戒細胞癌較慢[7-8]，一旦突破黏膜下層就會快速進展，導致患者預后較差。早期胃印戒細胞癌診斷率并不高，一般發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于進展期[9-10]。盡管目前胃癌外科手術(shù)、輔助化療及系統(tǒng)治療方案較前明顯改善，但胃印戒細胞癌的預后仍然不容樂觀。本研究基于監(jiān)測、流行病學和結(jié)果(Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫，分析胃印戒細胞癌預后的影響因素，并構(gòu)建列線圖(Nomogram圖)，旨在探討胃印戒細胞癌患者的預后，以預測胃印戒細胞癌患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料數(shù)據(jù)來源于美國國立癌癥研究院(National Cancer Institute，NCI)在1973年建立的SEER數(shù)據(jù)庫。通過SEER*Stat 8.3.5軟件提取了2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫登記的胃印戒細胞癌患者信息，共2 439例。患者納入信息包括年齡、性別、種族、原發(fā)部位、分化程度、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、化療。從SEER數(shù)據(jù)庫獲得了訪問和使用數(shù)據(jù)集的簽名授權(quán)和權(quán)限。由于SEER數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)是公開的，并且去除了患者身份識別信息，無需獲取當?shù)貍惱砦瘑T會對SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的批準。

1.2 選取標準納入標準：(1)病理結(jié)果明確診斷為胃癌；(2)隨訪信息完整的數(shù)據(jù)；(3)依據(jù)第8版UICC/AJCC TNM 分期系統(tǒng)對病例進行分期。排除標準：(1)多源性腫瘤；(2)死于其他癌癥或死因不明；(3)腫瘤類型、分化程度及分期等不完整的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Kaplan-Meier法計算患者1、3、5 a生存率，并采用Log-rank檢驗進行分析。對有統(tǒng)計學意義的患者變量，采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。將多因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入RStudio 1.1.463軟件構(gòu)建Nomogram圖。采用Bootstrap法(自抽樣次數(shù)B=1 000)進行內(nèi)部驗證，繪制受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線，然后使用曲線下面積(area under the curve，AUC)評估，顯示模型的預測準確度，AUC為0.5～1.0，AUC越大表明區(qū)分受試者結(jié)果的準確性越高。對構(gòu)建的Nomogram 圖進行校準，同時繪制校正曲線。校準圖形越接近于斜率為1的直線，Nomogram圖預測越準確。

2 結(jié)果

2.1 胃印戒細胞癌患者臨床病理參數(shù)與預后的關(guān)系采用Kaplan-Meier法計算患者1、3、5 a生存率，并進行Log-rank檢驗分析。結(jié)果顯示，年齡、種族、原發(fā)部位、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式均與胃印戒細胞癌患者的預后相關(guān)(均P<0.05)。見表1。

表1 胃印戒細胞癌的生存率比較(n，%)

2.2 生存預后的影響因素分析根據(jù)胃印戒細胞癌生存分析結(jié)果，進一步進行多因素Cox 風險回歸分析，以風險比(hazard ratio，HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為指標。研究結(jié)果顯示，年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式是影響胃印戒細胞癌患者預后的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 胃印戒細胞癌的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 構(gòu)建Nomogram圖納入多因素Cox 風險回歸分析模型中的有統(tǒng)計學意義的預后影響因素，包括年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式，構(gòu)建1、3、5 a生存率的Nomogram圖。見圖1。根據(jù)每一特征的不同分類向上投射到小尺標即可得出每一項的分值，將各項分值相加即為總分值，從總尺標向下投射即可得出患者1、3、5 a生存率。

圖1 胃印戒細胞癌患者的Nomogram圖

2.4 Nomogram圖的驗證采用Bootstrap 法對 Nomogram 圖進行內(nèi)部驗證，自抽樣次數(shù)B=1 000。對模型進行1、3、5 a生存時間的ROC曲線繪制并建立校準曲線，1 a生存時間AUC為0.747(95% CI：0.745～0.749)，3 a生存時間AUC為0.784(95% CI：0.782～0.786)，5 a生存時間AUC為0.788(95% CI：0.786～0.790)。見圖2。結(jié)果顯示，具有良好的預測價值，建立校準圖。見圖3。1、3、5 a生存率的校正曲線均靠近理想的斜率為1的直線，表示預測值和實際觀測值之間具有良好的一致性。

A為1 a生存時間ROC曲線；B為3 a生存時間ROC曲線；C為5 a生存時間ROC曲線。

A為1 a生存率校正曲線；B為3 a生存率校正曲線；C為5 a生存率校正曲線。

3 討論

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了一個預測胃印戒細胞癌患者預后的Nomogram圖模型，并進行了驗證。Nomogram圖可將不同因素對預后影響的大小進行整合并將結(jié)果可視化地展現(xiàn)出來，以對患者的生存率進行個體化的預測，被廣泛用于腫瘤患者的預后評估[11-12]。近年來，已有許多通過結(jié)合多種預后相關(guān)因素，對某些惡性腫瘤進行風險評估及量化，并成功構(gòu)建Nomogram模型的報道[13-14]。相對于傳統(tǒng)方法，Nomogram圖可以更快速、便捷及精確地作出預測，其預測價值優(yōu)于其他評價體系[15]。SEER數(shù)據(jù)庫是美國癌癥數(shù)據(jù)主要來源之一，涉及多個系統(tǒng)的腫瘤，收集了大樣本的腫瘤登記數(shù)據(jù)，為腫瘤學的臨床研究提供了良好的數(shù)據(jù)支持，對腫瘤預后的研究很有價值[16]。經(jīng)美國SEER數(shù)據(jù)庫提取分析能夠快速、準確得出腫瘤患者的預后影響因素，為構(gòu)建Nomogram圖提供了充分的數(shù)據(jù)支持。

本文納入2 439例胃印戒細胞癌患者，納入了多種可能影響胃印戒細胞癌預后的因素，計算1、3、5 a生存率，進行Log-rank檢驗，并通過多因素Cox回歸分析得出年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式為影響胃印戒細胞癌預后的獨立危險因素。(1)性別。有研究顯示，由于胃印戒細胞癌組織中雌激素和孕激素受體高表達[17]，胃印戒細胞癌多見于女性患者[5]。也有研究顯示，胃癌還是好發(fā)于男性患者[18]。性激素是否為胃癌預后的危險因素，仍需進一步的研究[19-20]。本研究納入數(shù)據(jù)中女性患者為1 154例，男性患者為1 285例。本研究中，Cox比例風險回歸分析提示高齡為影響胃印戒細胞癌預后的危險因素。(2)種族。胃癌是一種受環(huán)境、生活習慣等因素影響較大的腫瘤，所以不同地域差異也是影響胃癌的重要因素之一[21]。本研究中，生存分析顯示其他人種生存率高于黑種人、白種人。多因素分析進一步說明人種為胃印戒細胞癌預后的危險因素。(3)分化程度和分期。胃印戒細胞癌呈彌漫性進展，具有分化程度差、惡性程度高的特點，腫瘤分期越晚，往往提示預后越差。本研究中，生存分析表明分化程度無顯著差異，可能是因為本研究納入的胃印戒細胞癌數(shù)據(jù)多為低分化期病例，生存預后未表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。(4)治療方式。有研究報道早期胃癌預后較好，術(shù)后生存率可達90%[22]。對于進展期胃癌，首選治療仍然是手術(shù)切除。一般認為由于胃印戒細胞癌分化程度差，侵襲轉(zhuǎn)移能力強，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，大多發(fā)現(xiàn)時腫瘤已處于進展期，均可考慮行全胃切除術(shù)。也有部分研究表明位于遠端胃的原發(fā)腫瘤，根治性遠端胃切除和全胃切除在腫瘤復發(fā)率上無明顯差異[23-24]，這可能是由于大部分胃全切術(shù)后患者營養(yǎng)狀態(tài)較差，導致總體預后不好。本研究中，胃印戒細胞癌手術(shù)方式生存率分析顯示胃部分切除組患者預后優(yōu)于胃全切除手術(shù)治療組，且Cox比例回歸分析顯示手術(shù)方式為胃印戒細胞癌預后的危險因素。因此，對于胃印戒細胞癌的手術(shù)治療，在保證切緣切除陰性及解剖結(jié)構(gòu)合理的基礎(chǔ)上，考慮合理地縮小手術(shù)切除范圍，可達到良好的預后。根據(jù)最新胃癌治療指南，認為輔助化療可以改善胃癌的預后，但部分研究提出，胃印戒細胞癌的化療敏感性低于非印戒細胞癌[25]，也有研究認為這種評估結(jié)果仍然存在爭議[26]。本研究結(jié)果提示胃印戒細胞癌患者未化療組預后較差。由于數(shù)據(jù)庫未提供更加具體的化療方案，無法進一步研究胃印戒細胞癌的化療敏感性。

本研究將多因素Cox回歸分析中影響胃印戒細胞癌患者預后的危險因素全部納入，構(gòu)建了Nomogram圖。ROC曲線結(jié)果顯示1、3、5 a生存時間的AUC具有較好的預測能力，校正曲線也表現(xiàn)出良好的一致性。但本研究僅基于SEER數(shù)據(jù)庫，具有一定局限性，需要進行進一步的外部驗證。此SEER數(shù)據(jù)庫未給出具體的化療方案，無法探究胃印戒細胞癌對化療藥物的敏感性，且在手術(shù)方式中未統(tǒng)計腹腔鏡下手術(shù)的案例。但是，本模型對胃印戒細胞癌患者預后的影響因素進行了定量化、數(shù)字化，可使臨床醫(yī)生便捷且較為準確地評估患者的預后，為患者的個性化治療提供參考。總之，胃印戒細胞癌是胃癌病例中惡性程度極高的一種類型，具有侵襲性強、預后差的臨床特點，早發(fā)現(xiàn)，早治療，選擇合理的治療模式，可以提高患者的預后。構(gòu)建Nomogram圖，可以個體化地對患者的預后作出快速準確的評估，從而更好地指導胃印戒細胞癌患者的治療工作。