藥品說明書中妊娠及哺乳期用藥信息標注情況調查

代雪飛，王建青

作者單位：安徽醫科大學第四附屬醫院藥劑科，安徽 合肥230601

隨著二孩政策的開放，妊娠及哺乳期婦女成為特殊人群藥物使用的主力軍，由于其生理狀態的特殊性，藥物選擇使用必須十分謹慎［1］。如何治愈病人疾病的同時又盡可能將藥物對胎兒及嬰兒的不良影響降到最低，首先要以藥品說明書作為依據。藥品說明書是載明藥理學、毒理學、藥效學、醫學等藥品重要信息的法定文件，是藥品使用的法定指南。大部分品種對于妊娠及哺乳期婦女用藥安全性尚未開展過廣泛的藥物臨床試驗，使得該群體藥品使用缺乏充分的依據。本研究通過對藥品說明書中關于妊娠及哺乳期用藥信息標注的統計分析，歸納出目前存在的問題，結合妊娠期病人用藥情況，提出進一步完善信息的意見和建議，促進妊娠及哺乳期婦女藥物合理使用。

1 資料與方法

參照《藥品供應目錄》，從安徽醫科大學第四附屬醫院住院藥房收集1 541份藥品說明書，其中包括西藥1 271份，中成藥270份，采用逐一讀閱的方式，摘取每份說明書中關于妊娠及哺乳期用藥信息的描述，參照《藥品說明書和標簽管理規定》《化學藥和治療用生物制品說明書規范細則》《化學藥品非處方藥說明書規范細則》《中成藥非處方藥說明書規范細則》對用藥信息進行分類記錄，結果用數據處理軟件SPSS22.0統計分析，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義；調取安徽醫科大學第四附屬醫院2018年8月16日至2019年2月16日妊娠期住院病人病歷288例，統計用藥品種。

2 結果

2.1標注概況西藥說明書1 271份，其中標注妊娠期用藥信息的1 068份，標注率84.02%；標注哺乳期用藥信息的1 001份，標注率78.75%，中成藥說明書270份，標注妊娠期用藥信息的137份，標注率50.74%，標注哺乳期用藥信息的40份，標注率14.81%，西藥和中成藥說明書中標注有妊娠及哺乳期用藥信息的不同藥理分類統計見表1，2。

2.2不同分類項目標注情況根據說明書中是否標注妊娠期哺乳期動物體內試驗、流行病學妊娠及哺乳期婦女用藥信息、藥物在妊娠及哺乳期婦女體內的代謝動力學、藥物通過胎盤及乳汁的分泌情況、藥品FDA妊娠分級、哺乳期用藥分級、不同妊娠分期用藥標注，標注“禁用”“可用”“適用”“無特殊”“遵醫囑”“醫生指導下使用”，有“慎用”“權衡利弊”“避免”“不宜”“不推薦”等不確定性標注，標注劑量，警示用藥后可能發生的不良反應，標注圍用藥期監護措施等進行分類統計，結果見表3，4，西藥及中成藥妊娠及哺乳期各項信息標注完整程度均較低，相比之下西藥說明書比中成藥說明書更完善、詳細。

表1 1 271份西藥說明書中標注有妊娠及哺乳期用藥信息的不同藥理分類統計∕份（%）

表2 270份中成藥說明書中有妊娠及哺乳期用藥信息的不同藥理分類統計∕份（%）

表3 西藥和中成藥說明書妊娠期用藥標注情況統計∕份（%）

表4 西藥和中成藥說明書哺乳期用藥標注情況統計∕份（%）

2.3有標注信息的不同給藥途徑及屬性的藥品情況標注妊娠用藥信息的西藥和中成藥一共1 205種，標注哺乳期用藥信息的一共1 041種，按照不同給藥途徑分為口服給藥、靜脈給藥、外用及其他，“口服給藥”包括片劑、膠囊、干混懸劑、滴劑、顆粒劑、丸劑、緩釋片、控釋片；“靜脈給藥”包括注射劑、凍干粉針、針劑；“外用”包括滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、乳膏、軟膏、凝膠、搽劑；“其他”包括植入劑、鼻噴劑，粉氣霧劑，灌腸劑，噴霧劑，氣霧劑。有妊娠及哺乳期用藥信息的藥品中口服給藥及靜脈給藥品種占比較高，外用及其他劑型占比較低，結果見表5。有妊娠期用藥信息的非處方類藥物占7.22%，處方藥占92.78%，有哺乳期用藥信息的分別占5%，95%，結果見表6。

表5 標注妊娠期及哺乳期用藥信息的藥品給藥途徑統計∕份（%）

表6 注妊娠期及哺乳期用藥信息的處方藥分類統計∕份（%）

2.4妊娠分期及FDA妊娠分級標注西藥品種共有1 068份說明書標注了妊娠期用藥信息，根據不同妊娠階段進行分類［2］，早期妊娠為孕13周末前，中期妊娠為孕14周至27周末，晚期妊娠為孕28周后，不同妊娠分期標注情況見表7，1 068份說明書中11.14%的藥品說明書標注了不同妊娠分期藥品使用情況，其中早期妊娠信息標注率較高，為5.15%，88.86%的藥品說明書未注明妊娠分期。根據FDA的藥物毒性分類，將藥物分為A、B、C、D、X五級［3］，不同分級標注情況見表8，整體分級標注率較低，未標注率占95.32%。

表7 有妊娠期用藥信息的西藥說明書不同妊娠分期標注情況統計

表8 有妊娠期用藥信息的西藥說明書FDA妊娠分級標注情況統計

2.5我院妊娠期藥品使用情況288份妊娠期住院病人藥品使用情況見表9，常用藥品主要涉及電解質補充類藥物，電解質平衡調節藥，抗感染藥，鐵劑，降糖藥，微量元素補充藥，保肝藥，激素類藥，降壓藥，抗甲狀腺疾病藥，維生素類等，中成藥主要涉及止血藥、活血化瘀、調經藥物。大部分藥物說明書中關于妊娠期使用均未明確標注適用，大多有不確定標注如“慎用”“權衡利弊”“尚不明確”“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”等。

3 討論

3.1常用藥品說明書妊娠及哺乳期用藥信息標注率不佳妊娠及哺乳期婦女由于其生理狀態的特殊性，機體抵抗力同非妊娠或非哺乳狀態下較差，更易受外來病毒及細菌的感染，發生病毒性和細菌感染性疾病，如感冒、上呼吸道感染等，及時合理的抗病毒抗感染治療對于妊娠期、哺乳期十分重要，能夠避免胎兒畸形、宮內發育遲緩、母嬰交叉感染等不良事件的發生［4-5］。我院有妊娠及哺乳期用藥信息標注的藥品中抗病毒及抗感染藥物占比較低，分別為1.40%、9.18%；中成藥妊娠及哺乳期用藥信息標注率較低，例如羚羊感冒口服液是一種常用的解表劑，用于流行性感冒，傷風咳嗽，頭暈發熱，咽喉腫痛，而該藥說明書中妊娠及哺乳期用藥信息均為空白，不能滿足妊娠及哺乳期婦女日常疾病常用藥物的選擇。

3.2妊娠及哺乳期用藥信息表述項目不完整，中成藥同西藥相比欠佳

3.2.1 動物及人體臨床試驗信息標注率低 我院西藥說明書中藥品在動物體內臨床試驗及流行病學使用資料標注率較低，中成藥均無此類信息，可能與缺乏相關的動物及人體臨床試驗有關，造成重要信息缺失。而此類資料數據是醫生選擇該藥治療的重要參考信息，缺乏該項內容就無法客觀的評估該藥的安全性、有效性及可能發生的風險［6］。

3.2.2 缺乏藥物代謝動力學研究資料 妊娠期及哺乳期婦女由于組織血容量的增加，同時存在胎盤屏障或乳汁分泌的影響，藥物在體內吸收、分布代謝和排泄的規律發生變化，因此研究藥物在該類人群中的藥代動力學能夠有效地對給藥劑量、給藥時間進行調整，保證血藥濃度處于安全有效的治療窗內。西藥說明書妊娠期藥物代謝動力學標注率僅為0.39%，哺乳期藥代動力學標注率為6.22%，而中成藥均此項標注。較低的藥代動力學標注率無法為評估藥品在妊娠期及哺乳期病人體內的吸收、分布代謝及排泄規律提供參考。例如沙庫巴曲纈沙坦鈉片說明書中標注“用藥期間不推薦哺乳”，由于缺乏藥物代謝動力學資料，無法獲得藥物在哺乳期婦女中排泄的規律，不能確定用藥多長時間后哺乳，乳汁中的藥物才能代謝完全。

3.2.3 用藥指導表述雜亂、含蓄不清 說明書中關于妊娠及哺乳期用藥指導中出現“遵醫囑”“在醫師指導下使用”等表述時，雖可初步判斷該藥品不是絕對禁用，但是無法知曉具體的給藥劑量，醫師也無法根據說明書進行有效指導，只能憑經驗治療提出用藥建議；多種不確定性標注諸如“慎用”“權衡利弊”“避免”“不宜”“不推薦”等表述，醫生及病人無法判斷到底是否可用，以及如何使用。“慎用”是指一定條件下能夠使用但是要對病人進行密切監護，但是說明書中未提及慎用的條件及對病人哪些生理指標或疾病癥狀進行監護，如乙酰半胱氨酸注射液說明書中關于妊娠期用藥表述為“妊娠期用藥安全尚未建立，慎用”，無法確定可以使用及不能使用的標準；“權衡利弊”指僅在藥品對病人的治療效果大于對胎兒或嬰兒潛在的風險時選用，但是否利大于弊均為主觀判斷，缺乏客觀依據，如依帕司他片說明書中標注“尚無本品在孕婦的安全性資料，因此孕婦在使用時應極為慎重，權衡利弊后再決定是否使用”，然而由于無孕婦使用的安全性資料，無法評估藥品對母親的治愈效果是否大于對胎兒的潛在的致畸作用，因此無法進行利弊權衡；“避免”“不宜”“不推薦”三種表述均可理解為除非緊急情況下均不得使用，建議可規范統一表述方式，避免雜亂分散的表述。

表9 2018年8月16日至2019年2月16日妊娠期住院病人住院藥品使用統計

3.2.4 可能發生的用藥風險及監護措施標注 妊娠期或哺乳期用藥后可能對胎兒或嬰兒造成的危害程度關系到對藥物使用利弊的權衡，為了規避不良反應而進行的處理及監護措施有利于藥品治療的管理。如甲潑尼龍片說明書標注“一項回顧性研究發現正在接受皮質類固醇治療的母親所生的嬰兒低體重發生率增加，已經觀察到妊娠期長期使用皮質類固醇治療的母親所生的嬰兒出現白內障，對妊娠期間用過大量的母親生育的嬰兒要仔細觀察和評價是否有腎上腺皮質類固醇減退跡象”，此表述就警示了藥品使用過程中可能存在嬰兒低體重及白內障的風險，同時也明確提出了用藥期間對嬰兒腎上腺皮質類固醇水平進行監護，這種表述較為完善，提供了具體的用藥指導。但目前我院西藥說明書中此類信息標注率較低，而中成藥說明書均無此類信息標注。

3.3不同藥品劑型及屬性用藥標記妊娠期哺乳期婦女在使用口服藥物前大多有咨詢醫生后使用的用藥安全意識［7］，而凍干粉針、注射劑等需要靜脈滴注、靜脈注射的藥物更是只有在醫師開具處方后方可使用，但是對于一些軟膏劑、搽劑、滴眼液、氣霧劑等劑型在使用過程中往往更加隨意，雖然此類藥品不是經過腸道內給藥及靜脈給藥，但是仍然可以通過組織黏膜進入血液循環，通過胎盤屏障或乳汁分泌進入到胎兒及乳兒體內，造成一定的危害。我院有妊娠及哺乳期用藥信息的說明書中滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、乳膏、軟膏、凝膠、搽劑、植入劑、鼻噴劑，粉氣霧劑，灌腸劑，噴霧劑，氣霧劑等劑型比例較低。

3.4缺乏不同妊娠分期用藥標注及藥品FDA妊娠分級標注由于妊娠是一個母體內環境不斷變化的動態過程，同一種藥品在不同妊娠分期的對胎兒的影響有顯著差異，早期妊娠時藥物可能會影響胚胎細胞的有絲分裂，有更大的致畸可能，中晚期妊娠時藥物可能會對胎兒宮內發育造成影響，而處于任何一個妊娠分期的婦女都有可能因為疾病而需要選擇使用藥物，因此應該區別不同妊娠分期藥品的用藥信息，同時依照FDA妊娠分級對藥品進行標注有助于醫生判斷藥品選擇使用［8-11］。我院說明書中涉及妊娠早中晚各個分期的用藥標注率較低，僅為3.18%，FDA妊娠分級的標注率僅為5%。

3.5妊娠期住院病人常用藥品我院妊娠期住院病人常用藥品涉及多系統藥物，然而大部分藥品的用藥指導標注較為含糊，如保肝藥物多烯磷脂酰膽堿注射液說明書標注“不推薦使用”；部分用藥安全性尚未確立，如頭孢替安針說明書關于妊娠期用藥標注“安全性尚未確立”；存在禁用藥品使用情況，如甲硝唑氯化鈉注射液，說明書中標注“妊娠期婦女禁用”，但是大量臨床試驗未證實甲硝唑在妊娠期使用會增加胎兒畸形發生的風險，醫生經常憑經驗治療給藥，由于藥品說明書尚未及時進行內容更新，給醫生、藥師工作帶來一定的風險［12］。

4 建議

目前藥品說明書中關于妊娠及哺乳期用藥信息的標注不夠完善，藥品監管部門應該出臺相應的規范細則，落實獎懲措施，鼓勵提倡藥品研發和生產企業廣泛開展此類人群藥物臨床研究，對于標注不完整的生產企業提出警告，敦促其在一定的時間內盡快完善相關信息；藥品研發和生產企業應該強化自身的社會責任感，在編制藥品說明書時嚴格遵守《藥品說明書和標簽管理規定》的要求，提供充足有效的藥物代謝動力學資料，加強上市后的用藥資料的追蹤，及時對說明書進行內容更新；醫療機構在遴選藥品時將說明書中對該類群體用藥信息標注是否詳細完整納入藥物遴選標準，鼓勵醫護人員開展特殊人群藥品使用的臨床研究，對予積極上報特殊人群藥品使用不良反應事件的行為給予獎勵。綜上所述，需要政府、藥品企業、醫療機構的共同努力，完善妊娠期、哺乳期病人藥品使用信息，促進該群體的合理用藥。