肌少癥-骨量減少/骨質疏松與類風濕關節炎患者合并脊柱骨質疏松性骨折發生的相關性研究

陳可銘 徐勝前 徐月辰 李婉君 滕玉竹 潘美娟 縱何香 王欣榮 童輝

安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥 230022

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性、炎癥性疾病。骨與關節損傷是RA主要的危害，主要表現為局部的骨侵蝕和全身性的骨量減少(osteopenia)甚至骨質疏松(osteoporosis，OP)。早有文獻認為骨量減少/骨質疏松是RA常見的臨床表現[1]，并可能導致骨質疏松性骨折尤其是脊柱骨折的發生，骨質疏松性骨折是RA繼發OP最嚴重的并發癥，可直接致殘和致死。肌少癥(sarcopenia)是一種全身性進行性疾病，特點是肌肉質量下降和力量減退，可造成不良的健康結果，致殘甚至致死[2]，文獻顯示肌少癥和骨量減少/骨質疏松或存在一定的聯系，但在RA合并脊柱骨折中的交互影響卻少有文獻報道。本研究通過檢測RA患者和健康人群骨骼肌質量指數(skeletal muscle mass index，SMI)和骨密度(bone mineral density，BMD)，分析肌少癥與骨量減少/骨質疏松對RA脊柱骨折發生的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年1月至2018年12月于安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科住院的383例RA患者，均符合1987年ACR/2009年EULAR分類標準。其中男性72例，女性311例(含236例絕經女性)，年齡24～83歲，平均(57.25±12.34)歲，體質量指數(body mass index，BMI)為13.28～34.63 kg/m2，平均BMI(22.37±3.80)kg/m2。排除合并嚴重肝腎功能損害者、甲狀腺和甲狀旁腺等內分泌系統疾病所致的原發性骨質疏松者、長期服用性激素者、長期服用抗凝藥物者及急慢性感染者。選擇同期158例本院體檢中心年齡性別相匹配的健康者作為對照組，其中男性30例，女性128例，年齡24～81歲，平均年齡(53.60±12.37)歲，BMI 16.26～32.30 kg/m2，平均BMI(23.96±3.04)kg/m2，兩組間年齡、性別、BMI具有良好的可比性。本研究得到安徽醫科大學倫理委員會批準(批準文號：20121090)，所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及實驗室資料

記錄研究對象的一般資料：性別、年齡、BMI、病程。疾病活動性指標：晨僵時間、疼痛評分(visual analogue scale，VAS)、關節腫脹數(swollen joint count，SJC)、關節壓痛數(tenderness joint count，TJC)，并計算患者疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints，DAS28)、健康評估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)評分。實驗室指標：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反應蛋白(C reactive protein，CRP)、血清類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(cycli citrullinated peptides，CCP)。采用MECALL castor-50-hf型號X線掃描儀進行雙手X線攝片，同時在兩位放射科醫師盲法下進行X線分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)和sharp評分，詳細記錄是否使用糖皮質激素(glucocoticoid，GC)以及GC使用的日劑量和療程。

1.3 BMD測定和OP的判斷標準

采用GE Lunar Prodigy 雙能X線骨密度儀，測量所有研究對象的股骨頸(Neck)和總髖部(Hip)及L1-L4的BMD，以g/cm2表示[3]。參照中國人骨質疏松推薦的診斷標準，1個或以上部位BMD低于正常同性別骨峰值1.0個標準差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個標準差則診斷為OP[4]。

1.4 四肢骨骼肌質量測定和肌少癥評定

采用韓國 Inbody720人體成分分析儀，以直接節段多頻率生物電阻抗法(BIA法)測量383例RA患者和156例對照組(其中2例缺失)骨骼肌肉量等各項人體成分指標。參照肌肉衰減綜合征中國專家共識：以四肢骨骼肌質量(kg)與身高(m)的平方比值，即SMI低于同種族年輕成年人骨骼肌質量平均值2個標準差或BIA法男性低于7.0 kg/m2、女性低于5.7 kg/m2，即診斷[5]。

1.5 脊柱骨質疏松性骨折的判定

采用MECALL castor-50-hf型號X線掃描儀進行椎體部位(第5胸椎至第5腰椎)正側位攝片，以Genant半定量法作為骨折的判定標準[6]，骨質疏松性骨折的定義為低骨量或非暴力性骨折。

1.6 RA分組標準

根據肌少癥和骨量減少/骨質疏松的發生情況將RA患者分為4組：第1組：無肌少癥無骨量減少/骨質疏松組64例；第2組：有肌少癥無骨量減少/骨質疏松組44例；第3組：無肌少癥有骨量減少/骨質疏松組86例；第4組：有肌少癥且有骨量減少/骨質疏松組189例。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 RA組與對照組間脊柱骨折、骨量減少、肌少癥發生率的比較

RA患者各部位BMD和SMI均明顯低于對照組(P<0.001)，見表1。RA組中總脊柱骨折發生率為21.1%(81/383)，明顯高于對照組的發生率3.8%(6/158)(χ2=24.954，P<0.001)。RA組總OP發生率為32.4%(124/383)，明顯高于對照組12.7%(20/158)(χ2=22.265，P<0.001)。RA組骨量減少/骨質疏松發生率也明顯高于對照組(71.8%，275/383 vs 41.8%，66/158,χ2=43.287，P<0.001)。RA組肌少癥發生率為60.8%(233/383)，遠高于對照組的發生率9.0%(14/156，兩名研究對象資料缺失)，差異具有統計學意義(χ2=120.093，P<0.001)，見圖1。

表1 RA和對照組間各部位BMD和SMI水平的比較 Table 1 Comparison of BMD and SMI among the groups

圖1 RA和對照組間骨折、肌少癥、骨量減少/骨質疏松發生率比較(P<0.001)Fig.1 The incidences of spinal fracture, sarcopenia, and osteopenia/osteoporosis in the groups (P<0.001)

2.2 RA患者4組間脊柱骨折發生率比較

RA中脊柱骨折組男性占13.6%，女性占86.4%，與無脊柱骨折組性別占比[男性20.2%,女性79.8%]間差異無統計學意義，有無脊柱骨折與RA病程無關(P>0.05)，但脊柱骨折組年齡顯著高于無脊柱骨折組[(64.94±10.06)歲 vs(55.19±12.09)歲，χ2=86.299，P=0.004]。4組脊柱骨折發生率分別為：第1組4.7%(3/64)、第2組11.4%(5/44)、第3組17.4%(15/86)、第4組30.7%(58/189)，4組間脊柱骨折發生率存在差異性(χ2=23.947，P<0.001)。同時對4組脊柱骨折發生率進行趨勢分析，發現4組間發生率呈現逐漸升高趨勢(rs=0.250，R2=0.976，P<0.001)。見圖2。

圖2 RA患者4組間骨折發生率比較Fig.2 Comparison of the spinal fracture incidence among the four groups

2.3 有無脊柱骨折的RA組間各部位BMD和骨骼肌質量比較

RA合并脊柱骨折組各部位BMD顯著低于無骨折組，各部位肌肉量和SMI均明顯低于無骨折組(P<0.001)，見表2。

表3 RA患者4組間各疾病相關性指標的比較 Table 3 Comparison of characteristics among the four groups

2.4 RA患者4組間各疾病相關指標間的比較

非參數檢驗顯示，4組間TCJ(χ2=9.886，P=0.020)、GC療程(χ2=17.332，P=0.001)、GC日均量(χ2=16.892，P=0.001)、HAQ(χ2=38.790，P<0.001)、ESR(χ2=8.928，P=0.030)、CRP(χ2=8.940，P=0.030)、DAS28(χ2=10.642，P=0.014)和sharp評分(χ2=27.717，P<0.001)的差異均有統計學意義，見表3。

表2 有無脊柱骨折的RA組間各部位BMD和骨骼肌質量比較

2.5 RA發生脊柱骨折的危險因素分析

采用多元Logistic回歸(Backwald法)分析，以RA是否發生脊柱骨折(0=無骨折，1=骨折)為因變量，以性別(1=男，2=女)、年齡、DAS28、BMI、腰椎BMD、SMI(腰椎BMD、SMI分別作為骨量減少/骨質疏松、肌少癥指標)、是否使用GC(0=未使用，1=使用)為自變量，結果顯示，GC的使用(OR=3.221，P=0.001，95%CI：1.663～6.242)和年齡(OR=1.073，P<0.001，95%CI：1.041～1.107)是RA患者發生脊柱骨折的危險因素，腰椎BMD(OR=0.093，P=0.009，95%CI：0.015～0.555)和SMI(OR=0.716，P=0.032，95%CI：0.527～0.973)是RA患者發生脊柱骨折的保護因素。

3 討論

RA是一種常見的炎性關節病，因其慢性全身性炎癥反應，常造成局部骨侵蝕和全身骨量丟失，而脊柱骨折是RA嚴重并發癥之一。Xue等[6]的Meta分析發現RA與脊柱骨折間有顯著相關性。Phuan-Udom等[7]發現46%的RA患者存在骨質疏松性骨折，其中87%為脊柱骨折。Okano等[8]發現RA組脊柱骨折的發生率升高，且發生多個椎體骨折的概率更高。夏燕等[9]的Meta分析也發現RA發生脊柱骨折的概率顯著升高。本研究結果與上述結果相似，即RA脊柱骨折發生率明顯高于對照人群。

骨量減少/骨質疏松是發生脊柱骨折十分重要的因素。RA發生骨量減少/骨質疏松的情況并不少見。Meng等[10]發現RA中骨量減少/骨質疏松發生率為33.33%/41.07%，RA組L1～4BMD明顯低于對照組，RA組10年主要骨質疏松性骨折發生概率顯著高于對照。Okano等[8]發現RA組BMD明顯低于對照，脊柱骨折組RA脊柱OP的發生率高于無脊柱骨折組?？蝶悩s等[11]的研究顯示RA組BMD低于對照。以上研究均顯示RA患者骨量減少/骨質疏松的發生率高于健康人群，且與RA脊柱骨折的發生密切相關。這與本研究結論相似，本研究顯示RA骨折組各部位BMD均低于無骨折組，且腰椎BMD是RA患者脊柱骨折發生的保護因素。

GC一直是OP乃至脊柱骨折重要的影響因素。Phuan-Udom等[7]發現RA患者10年主要骨質疏松性骨折發生概率越高，GC使用百分比越高。Meng等[10]發現GC的使用與RA發生10年主要骨質疏松性骨折正相關。Ishida等[12]發現脊柱骨折組GC使用百分比高于無脊柱骨折組，且GC使用日劑量大于無脊柱骨折組。本研究同樣發現GC的使用是RA脊柱骨折最重要的危險因素。多元回歸分析結果顯示，服用GC的RA患者發生脊柱骨折的風險是未使用GC的3倍。這再次提醒臨床醫生應控制GC在RA中的使用，以最大限度減少骨折的發生。

研究顯示肌少癥與骨量減少/骨質疏松之間存在著內在聯系。Lima等[17]發現無肌少癥、肌少癥前期、肌少癥和嚴重肌少癥的OP發生率逐漸升高，所有肌少癥組的BMD均更低。盡管如此，有關肌少癥與骨量減少/骨質疏松之間在RA及RA合并骨折中相關作用的研究未見文獻報道。本研究顯示，4組RA間骨折的發生率明顯不同，呈逐漸升高趨勢，其中合并肌少癥和骨量減少/骨質疏松的RA組脊柱骨折發生率最高(30.7%)；同時本研究結果顯示合并肌少癥和骨量減少/骨質疏松的RA患者多項疾病活動性指標更高，提示肌少癥和骨量減少/骨質疏松的存在與疾病活動性密切相關。

綜上所述，肌少癥、骨量減少/骨質疏松均能增加RA脊柱骨折的風險，臨床上應同時重視骨骼、肌肉對RA脊柱骨折發生的交互作用，增強對肌少癥和骨量減少/骨質疏松患者脊柱骨折的風險評估和預防，尤其重視同時合并有肌少癥與骨量減少/骨質疏松的患者。