早期高強(qiáng)度他汀聯(lián)合強(qiáng)化雙抗血小板治療顱內(nèi)大動脈狹窄的隨機(jī)對照研究①

任鳴宇，盛寶英

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003)

缺血性卒中( ischemic stroke，IS) 又名腦梗死，在神經(jīng)科臨床中最為常見的疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類的生存質(zhì)量，因其有致殘率較高，對于患者自身以及患者家庭都有較大生理和精神負(fù)擔(dān)[1]。近幾年來，雙聯(lián)抗血小板聚集治療合并應(yīng)用他汀類藥物治療在缺血性腦血管病的研究與治療中，地位越來越顯著。尤其是 2011年 Chimowitz 等[2]提出的強(qiáng)化的內(nèi)科治療( aggressivemedical management，AMM) ，主要治療方法為首次劑量負(fù)荷的雙抗血小板聚集、他汀類藥物及后續(xù)的常規(guī)的雙抗血小板聚集及他汀類藥物治療，主要治療預(yù)防卒中顱內(nèi)動脈狹窄的患者，其結(jié)果最終顯示 AMM 可以比血管內(nèi)治療更好預(yù)防缺血性卒中的復(fù)發(fā)而且安全性較高。目前關(guān)于他汀類藥物的降脂穩(wěn)斑的作用研究較明確，可進(jìn)一步預(yù)防血栓的進(jìn)一步發(fā)生[3]。因此我們設(shè)計研究早期應(yīng)用高強(qiáng)度他汀聯(lián)合雙抗血小板的有效性，特別是對于顱內(nèi)大動脈狹窄且有明顯臨床癥狀的患者，從而為臨床中對于該類患者的治療提供更加安全且有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集2018-11～2019-11在佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患者且發(fā)病時間<72h，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，男女不限共計30例。并完成了所有隨訪。其中男14 例，女16例; 年齡41～70歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡35～80歲，男女不限；②發(fā)病時間<72h；③符合以下三種情況中的任何一種情況：a、中高危TIA(ABCD2≥4分)伴顱內(nèi)責(zé)任動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)；b、急性單發(fā)腦梗死(NIHSS≤5分)伴顱內(nèi)責(zé)任動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)；c、急性多發(fā)腦梗死(NIHSS≤5分)伴顱內(nèi)責(zé)任動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①明確的心源性缺血性腦血管病；②其他明確病因的缺血性腦血管病(如動脈夾層、血管炎、血管畸形等)；③影像學(xué)檢查提示本次腦梗死面積大于1/2單一腦葉面積；④影像學(xué)檢查提示本次鬧跟死發(fā)生梗死后出血轉(zhuǎn)化；⑤存在使用氯吡格雷、阿司匹林或他汀藥物禁忌癥的患者；⑥發(fā)病前mRS>2分；⑦發(fā)病后接受動、靜脈溶栓或血管內(nèi)治療，或動脈橋接治療；⑧發(fā)病后使用過蛇毒、降纖酶等降纖治療；⑨隨機(jī)化前14天內(nèi)使用過或正在使用雙聯(lián)抗血小板及使用過或正在使用強(qiáng)化他汀治療；既往顱內(nèi)出血史；因地域或其他原因無法配合完成90d隨訪。

1.2 治療方法

按照篩選與入組條件，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)隨機(jī)法隨機(jī)分為兩組即早前高強(qiáng)度他汀聯(lián)合雙抗血小板治療組(強(qiáng)化內(nèi)科治療組n=15)和延遲高強(qiáng)度他汀聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療組(傳統(tǒng)內(nèi)科治療組n=15)。

a、早期高強(qiáng)度他汀聯(lián)合雙抗血小板治療組：第1天：阿托伐他汀80mg/d 阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg；第2天到第7天：阿托伐他汀鈣80mg/d 阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg；

b、延遲高強(qiáng)度他汀聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療組：第1～3天：阿托伐他汀鈣安慰劑；第4天到第7天：阿托伐他汀鈣40mg/d+阿托伐他汀鈣安慰劑。

1.3 數(shù)據(jù)采集與處理

全部入組者在治療24 h行常規(guī) MRI、DWI 及生化檢驗，分別在隨機(jī)化第7天隨訪并進(jìn)行靜脈采血生化檢測，在入院當(dāng)天、第7天、進(jìn)行NISS評分以及EQ-5D評分，數(shù)據(jù)歸類并進(jìn)行分析，對于生化指標(biāo)膽固醇、甘油三酯進(jìn)行檢測收集。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入院24h內(nèi)均進(jìn)行血清血脂檢測

入組患者甘油三酯、膽固醇經(jīng)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計，無統(tǒng)計學(xué)意義，強(qiáng)化內(nèi)科治療對神經(jīng)功能的影響患者治療第7天NIHSS評分較入院時明顯減低(t=2.05，P<0.05) 。患者治療第7天EQ-5D評分較入院時明顯升高(t=2.84，P<0.01)，見表1。

2.2 強(qiáng)化內(nèi)科治療對血清血脂的影響

與治療前相比，患者治療后第7天血清血脂中膽固醇、甘油三酯均有明顯改善，入院后第7天，強(qiáng)化內(nèi)科治療與傳統(tǒng)內(nèi)科治療相比，甘油三酯明顯降低(t=2.83，P<0.01)，膽固醇也有明顯降低(t=4.22，P<0.001)，均具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 強(qiáng)化內(nèi)科治療與傳統(tǒng)內(nèi)科治療前后NIHSS及EQ-5D變化

表2 強(qiáng)化內(nèi)科治療與傳統(tǒng)內(nèi)科治療前后血清血脂甘油三酯以及膽固醇變化

3 討論

缺血性腦血管疾病是在神經(jīng)科是一種常見病，且致殘及致死率極高，是當(dāng)今人類三大死亡原因之一。主要病因即為顱內(nèi)大動脈粥樣硬化形成大動脈狹窄閉塞從而導(dǎo)致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙,因為大腦需氧量大，缺血缺氧4～6min神經(jīng)細(xì)胞將徹底死亡，因此其引起的臨床癥狀較嚴(yán)重、預(yù)后較差的。該疾病的治療主要是與抗血小板聚集，最大限度保護(hù)可挽救的神經(jīng)功能[4～6]。在本研究中，對于患者入院以及入院后7d進(jìn)行NIHSS量化評分，患者神經(jīng)功能恢復(fù)率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)內(nèi)科治療的患者，研究數(shù)據(jù)顯示具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，同時我們也對患者進(jìn)行生命質(zhì)量的評定，接受強(qiáng)化內(nèi)科治療的患者其神經(jīng)功能恢復(fù)較理想，住院周期也可大大縮短，因此患者在生理以及心理上，對于預(yù)后明顯較接受傳統(tǒng)內(nèi)科治療的患者滿意，在數(shù)據(jù)上也具有明顯意義(P<0.01)。我們對接受強(qiáng)化內(nèi)科治療的患者進(jìn)行血清膽固醇以及甘油三酯的生化指標(biāo)檢測，也證實了高強(qiáng)度他汀類藥物的應(yīng)用對于血清血脂作用效果明顯，且沒有增加他汀類藥物不良反應(yīng)的比率，患者耐受性好。有研究表明，動脈狹窄無癥狀患者應(yīng)用強(qiáng)化內(nèi)科治療對于減少栓子脫落及新發(fā)心血管事件的發(fā)生有更好的有效性。在一項研究中認(rèn)為在癥狀較輕的卒中及高危TIA患者的二級預(yù)防中應(yīng)用強(qiáng)化內(nèi)科治療其安全性更高，出血風(fēng)險也明顯較單獨(dú)使用阿司匹林降低[7,8]。

結(jié)論：綜上所述，早期高強(qiáng)度他汀聯(lián)合雙抗血小板治療顱內(nèi)大動脈狹窄能夠較好的改善患者的生活質(zhì)量且再發(fā)梗死機(jī)率較低，有助于該類疾病的治療及改善顱內(nèi)大動脈狹窄患者的預(yù)后。

研究不足點(diǎn)為樣本量少基線水平不齊，試驗結(jié)果的可靠性有所降低。本實驗研究在研究對象的選擇上具有一定的偏倚性，對于早期強(qiáng)化內(nèi)科治療臨床應(yīng)用仍然需要進(jìn)一步的研究。本研究治療后的患者缺乏更為專業(yè)的愈后評估。盡管如此，本研究在本實驗采用隨機(jī)、安慰劑對照的實驗方法且反復(fù)多次進(jìn)行隨訪，對臨床工作有一定指導(dǎo)意義。