冠心病風險評估模型構建的進展

吳孟娜 年士艷 葉丹 張春婷 馮磊★

心血管病死亡已成為城鄉居民死亡的首要原因，并向低齡和低收入群體快速蔓延，所帶來的醫療費用增長遠高于國內生產總值增速，故加強政府主導下的疾病防治已刻不容緩［1］。動脈粥樣硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一種以動脈粥樣硬化為基礎病理機制，主要包括冠心病（Coronary heart disease，CHD）、卒中和周圍血管病的公共衛生疾病。正確識別心血管疾病發病相關的危險因素、進行風險評估及危險分層對心血管病的防治有重要作用。

近年來，全基因組關聯研究及大規模病例對照研究發現了眾多與CHD易感性相關的重要基因，主要從影響脂質代謝、血栓形成、血管舒張及收縮、與炎癥反應相關等方面影響CHD的發生發展［2-3］。為提升預測模型的評估效能，有研究提出聯合危險因子與易感基因構建CHD風險評估模型的新策略［4］，但其評估效能仍存在爭議。本文欲分析國內外心血管疾病風險評估模型，探討其存在的局限性以及危險因子聯合易感基因的新策略對模型評估效能的提升作用。

1 心血管疾病風險評估模型

1948年美國首先啟動了Framingham心臟研究，經多年監測和隨訪識別出CHD、中風和其他心腦血管疾病的主要危險因素，構建了心腦血管疾病的風險評估模型［5］，為心血管疾病的一級預防提供了理論依據。由于Framingham心臟研究的預測模型存在較強的地域及人群特異性［6］，主要適用于大部分的美國成年人，各國積極探索適合本國人群的心血管風險評估模型，目前主要風險評估模型如表1所示。

2 目前CHD風險評估模型存在的問題

國內外研究已構建諸多CHD風險評估模型，但這些模型的臨床適用性仍存在問題，主要表現為以下幾方面。

2.1 模型中納入的危險因素不足

國內外學者構建的諸多CHD風險評估模型中所納入的危險因素不盡相同。除傳統危險因子（年齡、性別、吸煙、血壓、糖尿病等），近年國內外學者就CHD危險因子的研究中陸續提出了一些新危險因子，如總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）等。但新危險因子以及部分傳統危險因子如大多數血脂類指標并未得到風險評估模型的普遍認可和采納。

表1 心血管疾病風險評估模型比較Table 1 Comparison of cardiovascular disease risk assessment models

究其原因，除檢測方法不統一和不夠嚴謹的統計分析外，人為干預導致該類指標無法代表疾病發生與發展的初始狀態等問題也是導致其臨床作用未被認可的原因之一，故需選擇能反映ASCVD發生與發展、且目前常規臨床干預手段影響較少的指標。同時CHD是一種復雜的多因素疾病，將多個與ASCVD相關的危險因子進行整合后納入心血管疾病風險評估模型中可提高傳統險評估模型的診斷效能［14］。檢測指標間相關性可能影響結果的準確性，可考慮將存在相關性的指標組合為綜合指數，如：TC/（HDL-C+TBIL）比值及LDL-C/（HDL-C+TBIL）等［15］。

2.2 模型缺乏年齡分層

年齡已被眾多評估模型廣泛納入，有必要依據年齡分層構建評估模型。有研究發現，年齡與很多指標存在較強相關性，如糖化血紅蛋白［16］，統計分析時產生的混雜因素可能影響結果準確性。且由于ASCVD隨年齡增長患病率本身就會升高，研究時需保證病例組和對照組年齡匹配。此外，ASCVD發病已呈年輕化趨勢，對早發或青年型ASCVD研究發現，不同年齡段風險因子構成存在差異［17］。有研究進行了ASCVD傳統公認血脂類危險因子在人群中隨年齡變化的大數據分析［18］，研究結果發現隨著年齡增長，經典血脂指標在男女性水平間關系以及與疾病相關性方面發生改變。

2.3 缺乏個體化的CHD風險評估模型

國際上推出的風險評估模型存在較強的地域及人群特異性［6］。我國現已有顧東風團隊開發了China-PAR十年風險及終生風險評估模型。而我國屬于統一的多民族國家，不同民族間可能由于遺傳背景、飲食及生活習慣等因素導致風險評估模型存在民族差異性。

近年來提出“精準醫療”旨在為人們提供更精準、高效、安全的預防、診斷及治療措施，針對基因多態性與CHD發生發展之間的關系是當今國內外學者的一個研究熱點。有研究發現，基因易感性與風險評估數學模型間存在一定關聯性，將基因易感性因素與傳統危險因子進行有機結合，可能會完善和提高對CHD風險評估的效能［4］。

3 新危險因子聯合易感基因構建CHD風險模型新策略

3.1 CHD危險因子分類

與ASCVD發生、發展相關的危險因子主要可分為以下四大類：①經典不可改變危險因子：年齡、性別、家族史、種族差異等。②經典可改變危險因子：血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖等。③行為危險因子：吸煙、多食少運動等。④新危險因子：血栓形成相關危險因子［19］，如：D-二聚體；炎癥相關危險因子［20］，如：超敏C反應蛋白；促血管平滑肌增生指標［14］，如：HCY；氧化應激類危險因子［21］，如TBIL、γ-GT；基因易感性指標［22-24］等。

3.2 CHD發病相關易感基因

現已有研究發現與CHD發生發展相關的基因或基因位點，通過單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）檢測，可進行個體基因風險評分，進而預測CHD風險［24］。但目前有關CHD發病相關易感基因的研究結果間仍存在爭議，可能有以下原因導致結果間存在差異：①種族差異。由于種族間人群所攜帶的遺傳基因存在差異，已有相關文獻提出特定基因位點多態性與CHD發病之間的相關性存在種族差異［25］。②表型差異。在眾多CHD相關易感基因中，不同的基因突變可能影響所誘發CHD的臨床表型，如性別間差異、發病年齡、疾病嚴重程度及發展特征等。因此在CHD相關易感基因研究中可將研究對象依據表型分組進行分析。③局限于單個SNP分析。由于單個基因效應微弱且遺傳研究中存在基因調控的現象，孤立地研究單個基因及其表達往往無法確切地反應疾病發生發展相關的內在機制，因此有必要對多個基因的SNPs同時進行分析。

3.3 危險因子聯合易感基因構建CHD風險模型

從遺傳學理論上推測某些易感基因與臨床生理、生化指標間可能存在一定關聯性，兩者在疾病發生與發展中可能存在協同或抑制機制。已有研究將構建的CHD發病風險評估模型［18］與兩個新發現的基因易感性因子［22-23］進行了聯合分析，結果發現易感基因型別與數學模型間確實存在一定關聯性［4］，傳統危險因子與易感基因聯合可能會促進風險模型評估效能的進一步提升。

目前大規模的基因篩查確定了眾多與復雜疾病風險相關的基因位點，而單個基因效應微弱且基因間存在調控現象，應當考慮多個DNA變異對發病風險的累積影響。近年有研究計算多基因風險評分（Polygenic risk score，PRS）用于評估個體發病風險［24］，Mars等［26］評估了PRS對CHD的臨床風險評估附加價值，研究結果顯示PRS能提高凈重新分類改善指數。然而JAMA近期發表的兩項研究［24，27］提出，傳統危險因素仍然是預測CHD發病風險的有力工具，將PRS添加到傳統風險評估模型中并未明顯提高一般中年白種人群的風險評估效能。由于以上研究均是在白種人群中進行，種族差異性可能導致結果間存在差異，還需在中國人群中進一步驗證。

盡管目前各國學者均積極進行全基因組關聯研究以明確CHD相關易感基因，但相比單獨傳統風險評估模型，危險因子聯合易感基因構建CHD風險模型的評估效能仍存在爭議，未來還需大樣本病例對照研究及前瞻性研究的進一步探索。

4 小結與展望

CHD風險評估是心血管疾病一級預防的重要內容，國際上已構建諸多CHD風險評估模型，然而目前國內外所構建模型的臨床適用性仍存在問題。通過大量病例對照研究及前瞻性研究，現已提出眾多CHD發病相關危險因素。隨著全基因組關聯研究的發展及應用，為開發更準確的風險評估策略提供了新的方向，有學者提出聯合危險因子與易感基因構建CHD風險評估模型的新策略，但其相比傳統風險評估模型的效能提升仍存在爭議。未來還需針對特定人種或區域人群進行大樣本病例對照及前瞻性研究，就進一步探索危險因子聯合易感基因的新模型構建策略是否優于傳統風險評估模型開展更深入研究。