血清PTX-3、CTRP9、MIF水平與缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能及短期預(yù)后的關(guān)系

袁大華 杜樸 王玉凱

缺血性腦卒中約占全部腦卒中的87%，是成年人致殘的首要原因，亦是世界范圍內(nèi)第二大致死疾病［1］。目前普遍認(rèn)同神經(jīng)功能缺損程度與患者預(yù)后密切相關(guān)，因此早期評(píng)估患者神經(jīng)功能、預(yù)測(cè)患者預(yù)后對(duì)臨床決策、干預(yù)意義重大。正五聚蛋白3（Pentraxin-3，PTX-3）是新近發(fā)現(xiàn)的一種炎性標(biāo)志物，在腦梗死患者中表達(dá)高于健康體檢者［2］。補(bǔ)體Clq腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（Complement Clq tumor necrosis factor-related protein 9，CTRP9）是一種脂肪因子，在無(wú)癥狀冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者中表達(dá)較正常人群降低［3］。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）具有類(lèi)似趨化因子的功能，是一類(lèi)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的多效免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，在急性心肌梗死患者中呈高表達(dá)［4］。目前關(guān)于血清PTX-3、CTRP9、MIF與缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、短期預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少，本研究對(duì)此進(jìn)行探討，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2017年7月至2018年7月收治的缺血性腦卒中患者180例作為研究對(duì)象，根據(jù)神經(jīng)功能缺損情況分為重度（n=56）、中度（n=76）、輕度（n=48）3組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，家屬自愿簽署知情同意書(shū)。不同神經(jīng)功能缺損程度患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病至入院時(shí)間、飲酒史、吸煙史、病變位置、合并疾病等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；③腦CT檢查提示無(wú)顱內(nèi)出血；④發(fā)病時(shí)間＜6 h；⑤首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L者；②入組前1周存在不易壓迫的止血；③既往存在蛛網(wǎng)膜下腔出血者；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④入組前3個(gè)月存在頭顱外傷史者；⑤入組前2周接受過(guò)大型外科手術(shù)者；⑥入組前3周存在泌尿系統(tǒng)或胃腸系統(tǒng)出血者；⑦既往存在認(rèn)知功能障礙、肢體功能殘疾者；⑧精神異常者。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)功能、預(yù)后評(píng)估

通過(guò)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NationalInstitutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［6］評(píng)估患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損情況分為：輕度、中度、重度。通過(guò)生活能力評(píng)分（Modified Rankin Scale，mRs）評(píng)估30 d預(yù)后情況，預(yù)后良好：mRs評(píng)分＜2分；預(yù)后不良：mRs評(píng)分2～6分。

表1 3組臨床資料對(duì)比［n（%），±s］Table 1 Comparison of clinical data between the 3 groups［n（%），±s］

表1 3組臨床資料對(duì)比［n（%），±s］Table 1 Comparison of clinical data between the 3 groups［n（%），±s］

資料年齡(歲)男/女體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）發(fā)病至入院時(shí)間（h）飲酒史吸煙史腦干病變腦葉病變基底節(jié)病變放射冠區(qū)病變高脂血癥糖尿病心臟病高血壓重度患者（n=56）58.07±5.94 34/22 22.46±2.41.44±1.36 28（50.00）24（42.86）4（7.14）8（14.29）40（71.43）4（7.14）50（89.29）28（50.00）12（21.43）38（67.86）中度患者（n=76）57.69±5.68 50/26 22.53±2.52 1～（3.61±1.47）34（44.74）40（52.63）6（7.89）12（15.79）48（63.16）10（13.16）72（94.74）34（44.74）20（26.32）44（57.89）輕度患者（n=48）56.88±5.72 30/18 22.38±2.48 3.52±1.42 24（50.00）22（45.83）2（4.17）10（20.83）30（62.50）6（12.50）40（83.33）20（41.67）14（29.17）27（56.25）F/χ2值1.507 0.377 0.161 1.227 0.487 1.334 2.960 4.297 0.760 0.853 1.848 P值0.225 0.828 0.852 0.296 0.784 0.513 0.814 0.117 0.684 0.653 0.397

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測(cè)

采集患者入院時(shí)、治療3、5 d后肘部靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分別通過(guò)上海信裕生物科技有限公司、泉州市睿信生物科技有限公司、艾美捷科技有限公司酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)血清PTX-3、CTRP9、MIF水平。

1.3 觀察指標(biāo)

比較不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、NIHSS評(píng)分。分析血清PTX-3、MIF、CTRP9與NIHSS評(píng)分相關(guān)性。比較不同預(yù)后患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、mRs評(píng)分。分析血清PTX-3、CTRP9、MIF與mRs評(píng)分相關(guān)性。分析血清PTX-3、CTRP9、MIF預(yù)測(cè)短期預(yù)后的截?cái)嘀怠⒚舾卸取⑻禺惗取７治鲅錚TX-3、CTRP9、MIF聯(lián)合預(yù)測(cè)短期預(yù)后的截?cái)嘀怠⒚舾卸取⑻禺惗取?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，多組間比較以單因素方差分析，兩兩比較以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示、χ2檢驗(yàn)，采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，接收者操作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線及ROC下面積（Area under the curve，AUC）分析血清各指標(biāo)對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、NIHSS評(píng)分

重度患者血清PTX-3、MIF水平高于中度、輕度患者，CTRP9水平低于中度、輕度患者，NIHSS評(píng)分高于中度、輕度患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、NIHSS評(píng)分比較（±s）Table2 Comparisonof PTX-3，CTRP9，MIFand NIHSSscoresin patientswith different degreesof neurological impairment（±s）

表2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、NIHSS評(píng)分比較（±s）Table2 Comparisonof PTX-3，CTRP9，MIFand NIHSSscoresin patientswith different degreesof neurological impairment（±s）

組別重度患者中度患者輕度患者F值P值n 56 76 48 PTX-3（mmol/L）12.81±2.70 10.65±2.39 8.54±2.06 40.673 0.000 CTRP9（mg/L）0.40±0.11 0.52±0.13 0.64±0.15 44.168 0.000 MIF（pg/mL）1 502.26±229.46 1 324.51±201.83 1 155.30±172.34 37.643 0.000 NIHSS評(píng)分（分）16.83±1.72 10.76±2.44 4.81±1.05 501.539 0.000

2.2 不同預(yù)后患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、mRs評(píng)分

根據(jù)30 d預(yù)后情況分為預(yù)后良好患者、預(yù)后不良患者。治療3、5 d后，預(yù)后良好患者血清PTX-3、MIF水平低于預(yù)后不良患者，CTRP9水平高于預(yù)后不良患者，mRs評(píng)分低于預(yù)后不良患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、mRs評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of PTX-3，CTRP9，MIFand mRs scores in patients with different prognosis（±s）

表3 不同預(yù)后患者血清PTX-3、CTRP9、MIF、mRs評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of PTX-3，CTRP9，MIFand mRs scores in patients with different prognosis（±s）

時(shí)間治療3 d治療5 d組別預(yù)后良好者預(yù)后不良者t值P值預(yù)后良好者預(yù)后不良者t值P值n 146 34 146 34 PTX-3（mmol/L）8.62±1.53 10.14±1.81 5.034＜0.001 7.11±1.29 9.23±2.20 7.417＜0.001 CTRP9（mg/L）0.57±0.08 0.51±0.06 4.109 0.001 0.64±0.10 0.54±0.07 5.519＜0.001 MIF（pg/mL）1 207.41±101.97 1 310.26±110.85 5.210＜0.001 1 012.68±124.62 1 229.07±220.31 7.232＜0.001 mRs評(píng)分3.07±1.13 4.43±1.42 6.006＜0.001 2.46±1.05 4.05±1.64 7.065＜0.001

2.3 血清PTX-3、CTRP9、MIF對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示，治療5 d PTX-3預(yù)測(cè)短期預(yù)后的AUC值最大。見(jiàn)表4。

2.4 聯(lián)合預(yù)測(cè)

治療5 d血清PTX-3、CTRP9、MIF聯(lián)合預(yù)測(cè)短期預(yù)后的AUC大于治療3 d，見(jiàn)表5、圖1。

表4 ROC分析結(jié)果Table 4 ROC analysis results

表5 血清PTX-3、CTRP9、MIF聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值Table 5 Combined predictive value of serum PTX-3，CTRP9 and MIF

圖1 三者聯(lián)合預(yù)測(cè)ROC曲線Figure 1 ROCcurve of the 3 joint predictions

2.5 血清PTX-3、CTRP9、MIF與mRs評(píng)分、NIHSS評(píng)分相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析，血清PTX-3（r1=0.463，r2=0.419，P=0.000）、MIF（r=0.576，r2=0.625，P=0.000）與mRs評(píng)分、NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，CTRP9（r=-0.534，r2=-0.638，P=0.000）水 平 與mRs評(píng) 分、NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

CTRP9與脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)高度相似，系分泌型糖蛋白，具有促進(jìn)血管舒張、改善能量代謝、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎等作用。戴建立等［7］研究指出，腦梗死患者血清CTRP9水平低于健康人群，高水平CTRP9為腦梗死的保護(hù)性因素，說(shuō)明CTRP9可能與缺血性腦卒中有關(guān)。CTRP9可通過(guò)磷酸化腺苷活化的蛋白激酶—磷酸化的活化蛋白激酶—磷酸化的內(nèi)皮型一氧化氮合酶途徑擴(kuò)張缺血腦血管，增加梗塞血管的血流量，并能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化為毛細(xì)血管樣管狀結(jié)構(gòu)，有利于新生血管形成，且能改善缺血缺氧引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，抑制血小板聚集，故高表達(dá)時(shí)可改善患者神經(jīng)功能、預(yù)后［8］。同時(shí)根據(jù)Huang C等［9］報(bào)道，CTRP9的高表達(dá)還能減少促炎因子在巨噬細(xì)胞中含量，抑制動(dòng)脈粥樣硬化，提高斑塊的穩(wěn)定性，從而預(yù)防缺血性腦卒中的加重。

MIF可由單核細(xì)胞、T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)，是激活和募集T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵性趨化因子［10］。Li YS等［11］研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血清MIF水平高于正常人群，表明MIF可能與疾病有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)MIF可影響缺血性腦卒中患者神經(jīng)缺損程度、預(yù)后。Wang G等［12］研究指出，MIF與腦卒中再發(fā)有關(guān)。同時(shí)治療5 d后MIF預(yù)測(cè)短期預(yù)后的AUC大于治療3 d后，能為臨床預(yù)測(cè)患者預(yù)后提供量化參考。

PTX-3由炎癥反應(yīng)刺激內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等后分泌，與動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)胞凋亡等息息相關(guān)［13］。根據(jù)Rodriguez-Grande B等［14］報(bào)道，PTX3在大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型中顯著增高，與腦水腫程度密切相關(guān)，從側(cè)面論證了本研究結(jié)論。缺血性腦卒中后，腦部缺血缺氧可引起炎癥與應(yīng)激反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞等釋放PTX-3，故呈現(xiàn)出升高趨勢(shì)，且PTX-3表達(dá)大量上調(diào)，可對(duì)血管內(nèi)皮造成炎癥損傷，介導(dǎo)損傷部位的凝血反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)一步加重腦缺血程度，因此可影響患者神經(jīng)功能、預(yù)后［15］。本研究不足之處在于，納入樣本量較少，可能造成數(shù)據(jù)的偏倚，且未將此三項(xiàng)指標(biāo)與其它疾病相關(guān)性的研究結(jié)論進(jìn)行簡(jiǎn)練展示，后續(xù)有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的完善、驗(yàn)證。

綜上所述，血清PTX-3、MIF與缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、短期預(yù)后呈正相關(guān)；CTRP9水平與神經(jīng)功能、短期預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；三者聯(lián)合能較為可靠預(yù)測(cè)患者短期預(yù)后，調(diào)控PTX-3、CTRP9、MIF表達(dá)能為神經(jīng)功能、預(yù)后的改善提供了一個(gè)潛在治療思路。