GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者血清ENA-78及MCP-1水平的影響

馬雪蓮 李海燕

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是指有活性的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外的地方。EM是育齡期婦女常見的婦科疾病，其發(fā)病率約為10%［1-2］。近有科學證據(jù)提示免疫功能障礙可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，炎癥因子的刺激可誘發(fā)盆腔炎癥及纖維化，引起子宮內(nèi)膜粘連、增殖、新生血管形成和卵巢巧克力囊腫［3-5］。中性粒細胞活化肽78（epithelial neutrophil-activating peptide-78，ENA-78）是一種具有趨化作用的炎癥因子，單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）是一種單核和巨噬細胞特異的趨化因子，可募集巨噬細胞向炎性部位移動［6-7］，其在EM發(fā)病機制中扮演者重要的角色，越來越受學者們的重視。目前，EM主要以手術(shù)切除治療為主，輔以促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-α）或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）等藥物治療，但無明確的優(yōu)勢方案。本文旨在比較EM術(shù)后患者輔以GnRH-α、LNG-IUS及GnRH-α+LNG-IUS后觀察血清ENA-78、MCP-1水平之間的關(guān)系，為優(yōu)化EM治療方案提供臨床依據(jù)，改善患者的生活質(zhì)量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取本院婦產(chǎn)科2016年1月至2017年1月的140例EM術(shù)后患者，根據(jù)其輔助治療方法分為A組（術(shù)后單純應(yīng)用GnRH-α）、B組（術(shù)后單純應(yīng)用LNG-IUS）、C組（術(shù)后應(yīng)用GnRH-α和LNG-IUS）和D組（單純接受腹腔鏡手術(shù)），各組分別為40、40、30和30例；年齡24～41歲，比較各組患者年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均已行手術(shù)，術(shù)前未應(yīng)用激素治療，術(shù)后根據(jù)已選擇治療方法直至實驗結(jié)束，患者未合并肝腎等器官疾病、惡性腫瘤。研究經(jīng)東營區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，并征得患者和家屬知情同意，已簽署知情同意書。

1.2 術(shù)后治療方法

GnRH-α組（A組）：于術(shù)后1周內(nèi)給皮下注射達菲林針，3.75 mg/支，1次/d，4周1次，連用6個月；LNG-IUS組（B組）：術(shù)后立即放置宮內(nèi)LNGIUS；GnRH-α+LNG-IUS（C組）：術(shù)后1周內(nèi)給予3.75 mg達菲林針注射皮下，4周1次，共6次，停藥后1月內(nèi)放置宮內(nèi)LNG-IUS；D組：不做任何處理。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療后1年進行指標監(jiān)測，分別采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）測定血清ENA-78、MCP-1水平，嚴格按照ENA-78、MCP-1免疫分析試劑盒說明書（德國R&D公司）進行操作，每份標本測2孔，取其平均值，選擇450 nm紫外線波長，通過標準曲線自動讀取樣本ENA-78、MCP-1的濃度。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計處理，計量資料用（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組別之間采用Post-Hoc分析，相關(guān)性時采用spearman檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療前后血清ENA-78水平變化情況

A、B、C 3組與D組ENA-78水平在治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后的A、B、C 3組與D組ENA-78水平比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。進一步分析結(jié)果顯示，A組與B組、A組與D組、B組與C組、B組與D組及C組與D組之間比較，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表2。

表1 4組患者治療前后的血清ENA-78水平變化情況［（±s），pg/mL］Table 1 Changes in serum ENA-78 levels before and after treatment in the 4 groups of patients［（±s），pg/mL］

表1 4組患者治療前后的血清ENA-78水平變化情況［（±s），pg/mL］Table 1 Changes in serum ENA-78 levels before and after treatment in the 4 groups of patients［（±s），pg/mL］

分組A組B組C組D組F值P值n 40 40 30 30治療前3.22±1.35 3.35±1.54 2.96±1.29 2.83±0.97 1.10 0.35治療后1.09±0.21 1.59±0.75 0.79±0.35 2.66±1.14 43.68 0.00

2.2 4組患者的血清MCP-1水平變化情況

A、B、C 3組與D組MCP-1水平在治療前差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后的A、B、C 3組與D組MCP-1水平比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。進一步分析結(jié)果顯示，A組與C組血清MCP-1水平、A組與D組血清MCP-1水平、B組與D組血清MCP-1水平及C組與D組血清MCP-1水平相比均差異具有統(tǒng)計學（P＜0.05），見表4。

表2 4組患者治療后的血清ENA-78水平的比較Table 2 Comparison of serum ENA-78 levels in the 4 groups of patients after treatment

表3 4組患者不同監(jiān)測時間段的血清MCP-1水平變化情況［（±s），ng/L］Table 3 Changes of serum MCP-1 levels in 4 groups of patients at different monitoring periods［（±s），ng/L］

表3 4組患者不同監(jiān)測時間段的血清MCP-1水平變化情況［（±s），ng/L］Table 3 Changes of serum MCP-1 levels in 4 groups of patients at different monitoring periods［（±s），ng/L］

分組A組B組C組D組F值P值n 40 40 30 30治療前154.97±32.55 165.41±42.34 155.42±32.18 167.53±36.62 1.12 0.35治療后125.67±25.97 114.55±42.31 98.88±21.46 154.19±33.37 15.92 0.00

2.3 各治療組血清ENA-78與MCP-1水平之間的相關(guān)性

A（r=0.368，P=0.028）、B（r=0.536，P=0.009）、C（r=0.675，P=0.001）3組患者治療后血清ENA-78與MCP-1水平均具有正相關(guān)關(guān)系（P值均＜0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機理尚不十分清楚，國內(nèi)外學者認為EM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為腹腔微環(huán)境中各種免疫細胞和細胞因子的功能異常引起的腹腔局部免疫炎癥反應(yīng)，ENA-78與MCP-1在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中扮演著重要角色［6，8-9］。既往文獻報道術(shù)后輔以GnRH-α或者LNG-IUS可提高療效，低水平ENA-78與MCP-1可作為療效評估指標［7］。EM雖為良性病變，但具有浸潤、轉(zhuǎn)移至其他器官或組織，易復發(fā)等惡性生物學行為［10-12］。亦有研究表明［13-14］，術(shù)后單獨給予GnRH-α或者LNG-IUS治療可有效降低該疾病的復發(fā)。GnRH-α作為目前較理想的治療藥物，一方面可抑制垂體-卵巢軸而使垂體促性腺激素釋放降低，另一方面具有促進EM細胞凋亡和抑制細胞增殖的作用，但其引起的內(nèi)分泌方面的副作用及價格昂貴限制了在臨床上的長期應(yīng)用。宮內(nèi)放置LNGIUS治療EM，一方面對體內(nèi)的雌激素水平無明顯影響，另一方面其一次放置可以持續(xù)作用可長達5年，可減輕患者的經(jīng)濟負擔。因此，本研究旨在對已行子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)的患者輔以GnRH-α、LNG-IUS、GnRH-α+LNG-IUS藥物治療后與ENA-78與MCP-1水平的相關(guān)性，進而觀察效果的差異，為優(yōu)化EM術(shù)后治療提供臨床依據(jù)。

表4 4組患者治療后的血清MCP-1水平的比較Table 4 Comparison of serum MCP-1 levels in the 4 groups of patients after treatment

通過研究結(jié)果提示GnRH-α治療EM較單一手術(shù)切除病灶效果更良好。再者，EM術(shù)后患者采用單一LNG-IUS輔助治療，說明單用GnRH-α與LNG-IUS均可作為術(shù)后EM患者的治療方案，臨床醫(yī)生可權(quán)衡諸多因素后選擇適合患者的藥物。此外，通過將GnRH-α與LNG-IUS聯(lián)合作為第三種輔助治療，ENA-78與MCP-1水平明顯低于單藥治療，提示聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥，具有更好的療效。因此，EM術(shù)后患者接受GnRH-α誘導后采用LNG-IUS治療，可有效提高輔助藥物治療效果。在血清ENA-78與MCP-1水平之間的相關(guān)性方面，兩者在治療后具有正相關(guān)關(guān)系，提示均為病情變化的監(jiān)測指標，并且可能具有內(nèi)在聯(lián)系，需要進一步基礎(chǔ)實驗來驗證。

本文不足之處在于：首先該研究只是單純研究不同輔助治療方案與血清ENA-78與MCP-1水平的關(guān)系，通過兩者的水平變化情況來說明治療方案的優(yōu)劣，遠期還需綜合考慮月經(jīng)改變、治療后復發(fā)及其他并發(fā)癥，血清學其他指標等因素，繼而判定治療效果；其次樣本量需要擴大，更能體現(xiàn)不同治療方案與各項指標之間的內(nèi)在聯(lián)系，使實驗結(jié)果更具依據(jù)性及可行性；最后，實驗過程中未進行時間分段，未能發(fā)現(xiàn)采用不同輔助藥物治療的EM術(shù)后患者ENA-78與MCP-1水平在不同時間段的變化情況。

總而言之，GnRH-α與LNG-IUS均可作為治療手術(shù)后EM的有效輔助藥物。聯(lián)合GnRH-α誘導后LNG-IUS治療，ENA-78與MCP-1水平下降幅度更大，優(yōu)于單一藥物治療效果。因此，可綜合考慮各種因素后為患者選擇最為合適的治療方案。