耐藥病原體社區獲得性肺炎的降鈣素原水平及意義

吳思燕, 張 淼, 陳 碧, 李元芹, 朱潔晨, 朱述陽

(徐州醫科大學附屬醫院，徐州 221000)

社區獲得性肺炎是世界范圍內的主要健康問題之一，該病具有較高的發病率和死亡率[1-3]。盡管目前病原學檢測方法有了改進和提高，使用先進的微生物學檢測技術，社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)患者病原體檢出率仍不足40%，在臨床實踐中，該檢出率甚至會更低[4]。CAP治療的基礎是基于可能致病病原體的經驗性治療[5]。對于住院治療的CAP患者，指南推薦的標準經驗治療方案為單用β-內酰胺類或聯合多西環素、米諾環素/大環類酯類或單用呼吸喹諾酮類藥物[6-9]。隨著院外醫療服務和技術的發展，由多重耐藥菌(multi-drug resistant，MDR)病原體引起的肺炎不僅僅限于醫院，社區中多重耐藥菌病原體導致的肺炎開始迅速增多[10]。MDR病原體需要應用與CAP指南推薦的最初經驗藥物不同的抗菌藥物治療[11-12]。降鈣素原(procalcitony,PCT)具有較高的敏感性和特異性，常用來指導下呼吸道感染和肺膿毒癥的抗生素治療。監測PCT的變化趨勢可以作為抗生素治療效果的評估手段，當PCT水平較低時是不使用或停用抗生素的參考指標[13]。而對于CAP中，經驗性藥物治療難覆蓋的MDR感染，關于其PCT水平特點研究的報道較少，通過收集338例CAP患者相關資料，完善其PCT、病原學檢測等相關實驗室檢查，了解MDR病原體感染的CAP患者其臨床特征，探討PCT水平在MDR病原體感染的CAP患者的臨床診療價值，便于在臨床工作中對MDR病原體感染的CAP患者診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性研究2018年8月—2019年3月在徐州醫科大學附屬醫院確診的CAP患者，共338例。

納入標準：采用美國胸科協會/美國傳染病協會指南的CAP診斷標準：①社區發病或具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內發病的肺炎；②肺炎相關臨床表現：新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿性痰/胸痛/呼吸困難/咯血；發熱;肺實變體征和(或)聞及濕性啰音；白細胞計數>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴中性粒細胞核左移;③肺部影像學檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。符合①～③中任何一項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立臨床診斷[14]。

1.2 分組設計

對338例診斷為CAP的患者，按PES評分系統分為低風險MDR組、中風險MDR組、高風險MDR組，按病原學培養結果，分為MDR病原體組和非MDR病原體組，回顧性分析其臨床特征。通過徐州醫科大學附屬醫院院倫理委員會批準。

1.3 臨床資料

1.3.1 一般資料

姓名、性別、年齡、既往病史、既往90 d內抗生素使用情況、此次就診前的診療情況、是否有合并癥等。

1.3.2 輔助檢查資料(抗生素使用前完善以下檢查)

PCT、C反應蛋白、白細胞計數、中性粒細胞計數、病原學檢測、胸部影像學等。

1.4 相關定義

(1)降鈣素原：降鈣素原是降鈣素前肽，是一種無激素活性的糖蛋白。與感染和膿毒癥的相關性很好，目前已經被推薦用于細菌感染性膿毒癥的診斷、分層、治療監測和預后評估[13]。

(2)MDR：指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌。

(3)PES(pseudomonas aeruginosa,enterobacteriaceae extend-spectrumβ-lactamases,meticillin-resistant staphylococcus aureus)評分：Prina等[15]構建的PES評分系統。分數在0～12，該評分表能幫助臨床醫師考慮是否對潛在耐藥病原體行抗生素覆蓋。

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(4)PSI(pneumonia severity index)評分：基于20項臨床資料對肺炎患者進行累積評分，根據評分結果分為5個風險等級，隨著風險等級的升高，患者30 d死亡率隨之增加。PSI評分常用來識別短期死亡風險低的患者以及可能需要門診治療的患者[16-20]。

(5)CURB-65(confusion blood,urea nitrogen,respiratoryrate,blood pressure-65)評分：根據臨床資料對肺炎患者進行累積評分，評分0～1分30 d死亡風險低，評分2分30 d死亡風險中等，評分>3分30 d死亡風險高[21]。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料若符合正態分布和方差齊性以均值±標準差表示，組間比較采用SNK(Student Neuman Keuls)檢驗。若計量資料不服從正態分布和(或)不滿足方差齊性以中位數(25%分位數～75%分位數)表示，組間比較Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料以頻數表示，比較采用R×C(row×column)表卡方檢驗或Fisher精確檢驗，并使用Bonferroni校正。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

(1)各個風險組比較如表1所示，高風險MDR組患者與低、中風險組相比，男性患者居多，年齡較大，住院周期長，基礎疾病較多，多具有近期抗生素使用史，肺炎嚴重程度重,ICU入住率高，死亡率高(差異具有統計學意義，P<0.05)。

表1 各MDR風險組一般資料比較Table 1 Comparisons of general information among MDR risk groups

(2)MDR病原體組一般資料：如表2所示，MDR病原體感染的患者，以男性居多，年齡較大，多合并有慢性肺部疾病，多有近期抗生素使用史，死亡率高(差異具有統計學意義，P<0.05)。

表2 病原學組一般資料Table 2 General information of the pathogen groups

2.2 臨床資料

(1)如表3所示，病原學陽性患者中，MDR病原體組患者18人，非MDR病原體組患者17人。其中MDR病原體組共檢測出菌株23，其中革蘭陰性菌21株，革蘭陽性菌1株，真菌1株；非MDR病原體共檢測出菌株25株，其中革蘭陰性菌13株，革蘭陽性菌7株，真菌5株。

表3 病原學陽性組病原體種類比較Table 3 Comparison of species in the positive results of pathogen culture

(2)各個MDR風險組血PCT及各項炎癥指標比較：如表4所示，低、中、高風險組患者PCT水平依次降低，差異具有統計學差異(P<0.05)，中、高風險組PCT水平差異不明顯，低、中風險組及低、高風險組有明顯差異。白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白水平，在低、中、高風險 MDR組中依次升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。低、中、高風險組血沉水平無明顯差異(P>0.05)。

表4 各MDR風險組臨床資料比較Table 4 Comparison of clinical data among MDR risk groups

(3)MDR病原體組血PCT及各項炎癥指標比較：如表5所示，MDR組PCT水平低于非MDR組，差異具有統計學意義(P<0.05)。MDR組和非MDR組在白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白、血沉等水平無明顯差異(P>0.05)。

表5 病原學組臨床資料比較Table 5 Comparisons of clinical data in the etiology groups

2.3 相關性分析

PCT與PES評分的相關性分析: 使用Spearman等級相關分析法分析顯示 (表6)， PCT水平與PES

表6 PCT水平與PES評分的相關性分析Table 6 Correlation analysis of PCT level and PES score

2.4 對感染MDR危險因素的多因素Logistic回歸分析

將MDR病原學組一般資料(表2)中有統計學差異的4個因素：性別、年齡、慢性肺部疾病、既往90 d內抗生素使用納入多因素Logistic回歸分析，結果發現年齡和既往90 d內抗生素使用是感染MDR病原體的獨立危險因素(表7)。

表7 MDR病原體感染危險因素的多因素Logistic回歸分析結果Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for MDR pathogen infection

3 討論

目前CAP治療方案仍是基于可能致病病原體和臨床癥狀的經驗性治療[22]。在細菌性CAP中，及時啟動抗感染治療至關重要，延遲治療可能導致死亡率的增加[23]。當CAP患者病原學尚未明確時，臨床醫師在抗生素治療同時需對患者進行耐藥病原體感染的風險評估，做出最優的抗生素治療方案，縮短患者病程，及減少抗生素濫用的發生[24]。低、中、高風險組患者PCT水平依次降低，差異具有統計學差異(P<0.05)，MDR組PCT水平低于非MDR組，差異具有統計學意義(P<0.05)。使用Spearman等級相關分析顯示PCT水平與PES評分負相關，隨著PES評分的升高即隨著耐藥風險的升高，PCT水平反而降低。對感染MDR病原體的多因素Logistic回歸分析提示年齡和既往 90 d 內抗生素使用是感染MDR病原體的獨立危險因素。因此，尚未明確病原學的CAP患者，依據PCT指導抗生素使用時，對于PCT水平不高的CAP患者，需綜合患者既往用藥史及年齡，不排除MDR病原體感染的可能。

研究表明產廣譜β內酰胺酶腸桿菌感染感染的主要危險因素有：反復使用抗菌藥物、留置導管(如中心靜脈或動脈置管、經皮胃或空腸造瘺管、導尿管等)、存在結石或梗阻、反復住院、曾入住ICU、老年人、糖尿病等[25-27]。MRSA(meticillin-resistant staphylococcus aucreus)感染的危險因素有：男性，年齡>74歲、糖尿病、COPD(chronic obstructive pulmonary disease)、近期住院史、近期氟喹諾酮類藥物使用史、重癥肺炎等。銅綠假單胞菌感染的危險因素有：近期住院史、免疫抑制、COPD、偏癱、近期吸入糖皮質激素、近期使用β內酰胺類/頭孢菌素類/碳青霉烯類抗生素、重癥肺炎等[28]。從以上危險因素中可以看出，共同點是近期住院史和近期抗生素使用史。研究中病原學明確的MDR組與非MDR組相比，在性別比例、年齡、既往90 d內抗生素使用史、慢性呼吸系統疾病史上有明顯差異，差異具有統計學意義。且對感染MDR病原體危險因素的多因素Logistic回歸分析顯示，既往90 d內抗生素使用史是感染MDR病原體的獨立危險因素，這與研究結果相似。

老年患者呼吸系統的屏障和免疫功能衰減，呼吸道上皮細胞減少，黏膜變薄，腺體萎縮，免疫球蛋白減少及器官的儲備能力下降，多存在呼吸道纖毛擺動減弱、呼吸器官衰老、肺泡組織彈性降低及支氣管肺泡組織彈性降低。因而老年患者的呼吸道易造成分泌物淤積，極易成為細菌的繁殖場所[28]。老年患者多合并多種基礎疾病，且其機體的自身免疫力降低，增加了呼吸道感染的機會。并且老年患者為慢性肺部疾病的高發人群，此類疾病患者肺部氣流受阻，可造成MDR病原體在氣道定植增加，增加氣道黏液分泌，破壞纖毛的活力，甚至形成生物被膜，引起上皮結構受損，降低肺的清除能力，進而增加MDR病原體的感染風險。研究結果顯示，高風險MDR組患者年齡大于低、中風險MDR組年齡，且多合并慢性肺部疾病，差異具有統計學意義。病原學陽性MDR組患者與非MDR組相比，多合并慢性肺部疾病，且年齡較大，差異具有統計學意義。且對感染MDR病原體危險因素的多因素Logistic回歸分析顯示，年齡是感染MDR病原體的獨立危險因素，這與前人研究結果相似。

生理情況下，甲狀腺C細胞產生極少量的PCT。當細菌感染時，除甲狀腺C細胞外，肝臟的巨噬細胞和單核細胞，肺、腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞都能合成分泌PCT，此時血清PCT水平會明顯升高。Oberhoffer等[29]研究表明，脂多糖可直接促進PCTmRNA的表達和蛋白質翻譯，在短時間內誘導大量PCT生成。Dandona等[30]指出細菌內毒素是誘導PCT產生的最主要刺激因子，健康人注射少量的細菌內毒素就能刺激PCT的合成 。臨床上高水平的PCT表明嚴重的感染可能，需要抗生素治療，低水平PCT表明輕度的臨床感染可能，可無須抗生素治療[31]。病原學陽性的MDR組，以革蘭陰性桿菌感染為主。革蘭陰性菌細胞壁由脂多糖組成，以產生內毒素為主,可直接刺激機體產生和釋放大量的PCT,從而引起PCT的顯著升高。MDR病原體可形成生物膜物理性屏障從而降低菌體內藥物濃度以及增厚細胞壁和改變脂多糖結構使抗菌藥物的滲透減少等，這成為阻礙抗生素穿透生物被膜的一道屏障[32]。同時細菌細胞壁增厚、生物被膜的存在也會減少細菌毒素的生成及釋放，可能使革蘭陰性菌為主的MDR病原體組的內毒素的生成及釋放受到抑制，因而PCT水平受到抑制。另外老年患者氣道黏膜萎縮，小氣道塌陷，IgA分泌減少，T細胞水平下降，中性粒細胞趨化能力減弱，且常合并基礎病，如糖尿病、慢性肺部疾病等，極大降低了老年患者的免疫力[36]。甲狀腺C細胞，肝臟的巨噬細胞、單核細胞，肺、腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞功能減弱，造成PCT的合成及分泌減少，因而血PCT水平升高不明顯。MDR病原體組患者年齡較大，多合并肺部疾病，近期有抗生素使用史，以上因素可能是其PCT水平不高的原因。

白細胞/中性粒細胞計數、C反應蛋白、血沉等是臨床上常用的炎癥指標，對細菌感染的特異性較低。除細菌感染外，妊娠、劇烈運動、飽餐、高溫及嚴寒可引起白細胞及中性粒細胞的升高；結締組織病、心腦血管疾病、代謝綜合征等疾病可引起C反應蛋白的升高；結締組織病、組織損傷及壞死、動脈粥樣硬化、慢性腎炎等均可引起血沉的升高。各組間在性別、糖尿病、動脈粥樣硬化、季節等存在差異，因此不排除以上因素引起的非特異性感染指標的升高，需要排除干擾因素后更深入的研究。

研究樣本量相對較少，病原體檢測陽性率較低，這可能與病原學留取的規范性，病原學送檢的及時性、感染的嚴重程度、病原學類型有關。此外，研究結果應謹慎解釋，因為在其他地區可能出現不同的耐藥病原體和不同的抗生素耐藥性。在進一步的研究中，大量納入研究人群，擴大研究地域范圍，評估更多的檢驗指標和耐藥病原體感染的危險因素，以探究耐藥病原體感染的臨床特征。

綜上所述，所研究MDR病原體組PCT水平低于非MDR病原體組，以革蘭陰性菌感染為主，患者以男性居多，年齡較大，多合并慢性肺部疾病，多具有近期抗生素使用史，死亡率高。故臨床上依據PCT水平指導抗生素使用時，需結合患者年齡、用藥史等資料，考慮PCT水平低時仍存在的感染，尤其是MDR病原體的感染。因此依據PCT水平指導抗菌藥物治療時需要謹慎分析。

4 結論

MDR病原體感染的患者以革蘭陰性菌感染為主，患者以男性居多，年齡較大，多合并慢性肺部疾病，多具有近期抗生素使用史，死亡率高。年齡和既往90 d內抗生素使用史是CAP患者感染MDR病原體的獨立危險因素。對于年齡較大且近期有抗生素使用史的CAP患者，其PCT水平可能升高不明顯。雖然PCT水平能反應感染的嚴重程度，但臨床上依據PCT水平指導抗生素使用時，需結合患者的年齡及近期抗生素使用史，考慮PCT水平低時仍存在的感染，尤其是MDR病原體的感染。