人類何時阿爾茨海默癥

2019年年末，我國第一款抗阿爾茨海默新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）有條件獲批上市，填補(bǔ)了該領(lǐng)域全球17年無新藥上市的空白。據(jù)中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)介紹，源自褐藻寡糖的GV-971可以通過重塑腸道菌群平衡，來抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，降低B淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，改善認(rèn)知功能障礙。

阿爾茨海默病（簡稱AD），是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、行動障礙以及人格改變等表現(xiàn)為特征。其病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境污染、營養(yǎng)失衡、顱腦外傷及精神創(chuàng)傷等多種誘因。阿爾茨海默病的典型病理表現(xiàn)為神經(jīng)纖維纏結(jié)和B淀粉樣蛋白沉積。科學(xué)家曾想過許多辦法來對抗這兩種病變，比如發(fā)明AD疫苗來清除B淀粉樣蛋白。AD疫苗在動物實(shí)驗(yàn)中效果顯著，但到了臨床試驗(yàn)階段，很多病人卻出現(xiàn)了嚴(yán)重的腦部炎癥，導(dǎo)致試驗(yàn)被迫終止。

我國65歲以上人群的AD發(fā)病率約為5%，85歲以上人群AD發(fā)病率約占1/3，患者總數(shù)超過700萬。而全世界的阿爾茨海默癥患者數(shù)高達(dá)5000萬。

過去的20多年里，全球各大醫(yī)藥公司投入數(shù)千億美元進(jìn)行阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)，卻因療效不顯著或副作用太強(qiáng)而屢告失敗。目前，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)使用的AD藥物只有5種，分別是多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈哌齊+美金剛復(fù)方制劑。但這些藥物也只能起到改善癥狀的作用，無法根治這一疾病。

阿爾茨海默癥為何如此難治？一個關(guān)鍵的原因就是病因不清。許多證據(jù)顯示，它很可能不是一種疾病，而是很多類似病變的共同表征。就人的整個神經(jīng)系統(tǒng)而言，生理性衰老和病理性衰老共享著很多病理特征和病變發(fā)生機(jī)制，只是程度不同而已。自然而然的衰老（生理性衰老）到一定階段就會變成病理性衰老。而病理性衰老發(fā)生在不同的腦區(qū)，就會引起蛋白質(zhì)異常修飾、糖代謝異常、脂代謝異常、線粒體功能障礙、微量元素失衡等不同的病理進(jìn)程，最終表現(xiàn)為復(fù)雜多樣的神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默癥、帕金森病、亨廷頓病等。遺傳和環(huán)境對于腦的衰老有著重要的影響，同樣活到80歲，那些自帶長壽基因且接觸污染較少、生活方式健康的老人依然精神健旺，反之情況就不樂觀。

隨著人口老齡化的發(fā)展，阿爾茨海默癥開始被全世界廣泛關(guān)注。在美國、日本、歐盟等先后制定的腦科學(xué)計劃中，無一例外地把它作為研究重點(diǎn)，希望通過神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步探明該病的機(jī)制，尋找合適的治療方式。在我國，腦科學(xué)計劃分為兩大發(fā)展方向：腦的重大疾病防治及類腦智能的開發(fā)，其中阿爾茨海默癥防治是腦的重大疾病防治方向的關(guān)鍵堡壘。

圖2相比正常人，AD患者相應(yīng)腦區(qū)萎縮，出現(xiàn)f3淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

GV-971治療阿爾茨海默癥的效果究竟如何？學(xué)術(shù)界持謹(jǐn)慎的觀望態(tài)度。中國國家藥監(jiān)局亦要求申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制研究和長期安全性、有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。可以確定的是，GV-971并非阿爾茨海默癥的終結(jié)者，對阿爾茨海默癥的研究依然任重而道遠(yuǎn)。

未來可能治愈阿爾茨海默癥的途徑大致有這么幾種：第一，深入研究病因和發(fā)病機(jī)制，對該病進(jìn)行早期診斷、精細(xì)分型和針對性治療，使用作用于特定分子位點(diǎn)的靶向藥物阻斷神經(jīng)纖維纏結(jié)和B淀粉樣蛋白沉積。第二，通過逆轉(zhuǎn)基因技術(shù)對神經(jīng)細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行干預(yù)，修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞。第三，神經(jīng)干細(xì)胞移植。神經(jīng)干細(xì)胞是一類具有持續(xù)自我更新能力和多分化潛能的前體細(xì)胞，目前已經(jīng)用于治療帕金森病等神經(jīng)退行性病和新生兒缺氧性腦癱等嬰幼兒腦病。神經(jīng)干細(xì)胞移植在臨床應(yīng)用中具有廣闊前景，一直是近年來的研究熱點(diǎn)。

樂觀地估計，人類在不久的將來能夠?qū)Π柎暮ＤY進(jìn)行更有效的干預(yù)，在很大程度上降低發(fā)病率和緩解病情。但是，完全治愈阿爾茨海默癥在目前的科學(xué)和倫理體系下是不可能的，就如同人類不可能完全戰(zhàn)勝衰老和死亡一樣。神經(jīng)元作為人體內(nèi)最長壽的細(xì)胞，壽命幾乎和宿主的壽命一樣長久，倘若它真的可以不老不死、不傷不滅，那么人類的世界也將全然改變。

人物簡介：王欣，華中師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授，神經(jīng)生物學(xué)方向博士，中國科普作家協(xié)會會員，已出版《打開黑箱：通過36部經(jīng)典電影解密腦科學(xué)》等科普書籍9種。