達格列凈對利拉魯肽治療后超重/肥胖2型糖尿病患者的療效

陳曉軍，曾 建

利拉魯肽作為一種新型降糖藥物，被廣泛應用在T2DM患者中，除降低血糖外，它還能減輕體重，減少內臟脂肪的沉積，延緩動脈粥樣硬化，改善糖尿病合并心血管疾病患者的預后[1]，近年來還被用于單純肥胖患者的減重治療[2]。但利拉魯肽需要皮下注射，且價格昂貴，臨床上大多數患者不能堅持長期用藥。一旦停藥后多數患者體重會出現快速反彈，換用傳統降糖藥物能控制血糖，但不能阻止體重的反彈。達格列凈屬于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，它通過獨特的腎排糖機制發揮作用，與利拉魯肽相似，也具有良好的降糖減重的療效及顯著心血管的獲益性[3]，此外它還具有價格低廉，能口服用藥的特點，剛好彌補利拉魯肽的不足。Cai等[4]的一項Meta分析顯示，兩類藥物具有無統計學差異的降糖減重效果。在上述研究基礎上，筆者推測，對利拉魯肽治療12周后的超重/肥胖T2DM患者換用達格列凈后能保持相同的療效，為此，筆者設計了這項研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017-06至2019-06在我院就診的93例經利拉魯肽治療剛滿12周的超重/肥胖T2DM患者為研究對象。所有受試對象均符合1999年WHO關于T2DM的診斷標準，入組前應用二甲雙胍+利拉魯肽剛滿12周。加利拉魯肽治療前患者年齡(50.8±10.3)歲，病程(3.1±1.5)年，HbA1(8.1±1.1)%，BMI(29.1±4.1)kg/m2，體重(84.3±11.6)kg，收縮壓(133±12)mmHg，舒張壓(86±10) mmHg。二甲雙胍使用劑量均≥1500 mg/d，利拉魯肽使用劑量≥1.2 mg/d。排除標準：1型糖尿病或其它特殊類型糖尿病；合并酮癥酸中毒或急性感染；合并心、肝、腎功能不全及腫瘤；有急、慢性胰腺炎及合并使用其他影響糖代謝藥物患者。本研究獲武警福建總隊醫院倫理委員會批準，受試對象均簽署知情同意書。

經過篩選共納入患者93例，其中Lir組46例，Dap組47例。Lir組2例失訪，1例中途更換方案退出，最后43例完成實驗，其中男22例，女21例。Dap組1例尿路感染，1例生殖道感染經常規治療無效退出，1例中途更換方案退出，最后44例完成實驗，其中男24例，女20例。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 所有研究對象在二甲雙胍+利拉魯肽治療11周后進行為期一周的進入期，期間繼續原劑量的二甲雙胍+利拉魯肽治療1周，并進行飲食、運動的及實驗注意事項宣教，培訓自我血糖、血壓監測，不良事件、低血糖事件識別及正確處理。結束后根據隨機數表按1∶1比例隨機分到Lir組和Dap組，開始進入為期12周的臨床觀察。Lir組繼續原劑量利拉魯肽(諾和諾德公司)皮下注射，1次/d；Dap組換用達格列凈(阿斯利康公司)10 mg，1次/d，兩組均維持原有二甲雙胍及降壓、降脂方案不變。治療過程中血糖低于4.4 mmol/L時，減少二甲雙胍劑量直至停用，如還出現低血糖，試驗終止。平時采用雅培輔理善越佳型血糖儀進行自我血糖監測，一般一周進行一次完整5點血糖監測(空腹，三餐后2 h及睡前)，有不適癥狀隨時監測。

1.2.2 觀察指標 由專人按標準法負責測量受試者治療前后的身高、體重、血壓、腰圍并計算體重指數。空腹12 h取靜脈血，餐后2 h血糖采用標準75 g饅頭早餐。血液標本采集后即送半自動生化儀檢測血糖。糖化血紅蛋白測定采用高壓液相法。主要觀察指標為治療前后血糖的改變，次要觀察指標為治療前后體重的改變。

2 結 果

2.1 治療前基線資料的比較 兩組年齡、性別、病程、血糖、體重、BMI、腰圍、血壓差異均無統計學意義，具有可比性(P>0.05，表1)。

表1 兩組2型糖尿病患者治療前基線資料的比較

2.2 治療前后比較 利拉魯肽及達格列凈均能繼續有效降低FPG、2 hPG、HbA1c、體重、BMI、收縮壓、舒張壓及腰圍，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組2型糖尿病患者治療前后各指標的比較

2.3 主要療效指標變化幅度比較 治療后，兩組FBG、2hBG、HbA1c、體重、BMI、收縮壓和舒張壓的下降幅度差異均無統計學意義，但Dap組腰圍下降幅度較少，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組2型糖尿病患者主要的療效指標變化幅度比較

2.4 安全性評價 試驗期間，兩組均無低血糖發生。利拉魯肽組3例有輕微惡心、厭食等消化道癥狀，均不影響繼續用藥。達格列凈組1例尿路感染，3例生殖道感染，其中2例生殖道感染經常規治療緩解繼續用藥，2例停藥退出試驗。

3 討 論

利拉魯肽和達格列凈是近年新開發并在臨床應用于T2DM患者的兩種降糖藥物，與其他降糖藥物相比，它們都具有明顯心血管獲益的循證醫學證據[1，3]。除降糖外，它們還具有減重、降壓、調整血脂功能。本研究結果發現，兩組治療后的血糖、體重、BMI、腰圍及血壓均較治療前下降，其中Dap組相關臨床指標下降幅度與文獻[5，6]報道基本一致。Mirabelli等[7]及Zhao等[8]發現，12周為利拉魯肽治療顯效的時間，其降糖減重、降壓作用至少可持續到用藥后24周，與本研究結果基本一致，12周利拉魯肽治療后繼續應用12周仍有明顯降糖減重及降壓效果。臨床上發現，由于價格昂貴且需皮下注射，大多數患者只能堅持12周用藥，故在利拉魯肽治療12周后能找到療效相似且價格便宜又能口服用藥的替代藥物就顯得很有臨床價值。

此外，本研究還發現，這兩種藥物在降低空腹血糖、餐后2 h血糖，糖化血紅蛋白、體重、體重指數、收縮壓及舒張壓的幅度相同，差異無統計學意義，反映出達格列凈降糖、減重及降壓的療效與利拉魯肽相同，這與Cai等[4]的Meta分析結果一致。有趣的是，相比較利拉魯肽，達格列凈在總體重下降幅度相同的情況下，腰圍下降幅度明顯較小，這可能與它們作用機制不同有關。利拉魯肽通過延緩胃腸排空，抑制下丘腦飽食中樞，減少能量攝入而發揮降糖減重作用。進一步動物實驗發現，利拉魯肽可能通過GLP-1受體表達的谷氨酸能神經元調節食欲和體重[9],而在人體內，研究發現利拉魯肽減少的體重主要是內臟脂肪，肌肉組織基本沒變化[10]。而達格列凈通過抑制近端腎小管葡萄糖的吸收，增加尿糖排出，具有明顯滲透樣利尿作用，下降的體重除脂肪外，部分可能為丟失的體液[11]。還有研究發現，達格列凈能升高低密度脂蛋白膽固醇[12]，故其減少內臟脂肪的能力可能較弱，反映出來就是腰圍下降幅度較小。

試驗期間，兩藥物聯合二甲雙胍治療12周均未出現低血糖反應，表現出現良好的安全性。相對利拉魯肽皮下注射，達格列凈可以口服用藥，并且經過新一輪的國談，達格列凈每天一片價格僅為4.36元，更是表現出良好的經濟性，這兩個優勢足以讓大部分患者能長期堅持用藥，有效彌補利拉魯肽的臨床劣勢。之所以選擇經利拉魯肽規范治療12周的超重/肥胖早期2型糖尿病患者為研究對象，而沒有對兩藥進行頭對頭研究，是由于臨床用藥中發現利拉魯肽對大部分早期超重/肥胖的糖尿病患者有明顯抑制食欲、增加飽腹的作用，這一作用能幫助患者快速有效減少熱卡的攝入，養成良好的飲食習慣。在飲食控制的基礎上，再換用達格列凈，具有事半功倍的效果。對早期超重/肥胖的2型糖尿病患者，在二甲雙胍+利拉魯肽治療12周后，換用二甲雙胍+達格列凈，除腰圍下降較少外，降糖、減重、降壓的效果與原藥繼續治療相同，但更具經濟性和用藥方便性，可以作為一種替換方案供臨床醫師選擇，特別是對不能堅持應用利拉魯肽的超重/肥胖T2DM患者。