前列環素類似物治療肺動脈高壓安全性與耐受性的Meta分析

殷大偉，石涵宇，魏路清

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一種肺動脈壓力和血管阻力逐漸升高，最終導致右心衰竭甚至死亡的進行性疾病，據報道病死率>10%[1]。該病治療主要依靠三類藥物[2]：內皮素受體拮抗藥(endothelin receptor antagonist, ERA)如波生坦等；磷酸二酯酶5型抑制藥(phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE-5i)如西地那非等；前列環素類似物(prostacyclin analogues, PA)如依前列醇等。2008年，一種新型口服前列腺素I2受體激動藥司來帕格問世，其半衰期長、活性選擇度高、藥物作用強度大，給PAH治療帶來新的選擇[3]。雖然該藥并非標準的PA，但因其為前列腺素受體激動藥(抑制常數Ki=20 nM)，故本研究也將其歸為PA[4]。目前已有許多隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)論證了各種PA對PAH的治療效果，但關于PA治療PAH的安全性與耐受性分析仍較少見，因此，本研究擬收集已發表相關文獻，應用Meta分析方法，對PA治療PAH的安全性與耐受性進行綜合分析，以期為臨床用藥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 納入標準 (1)中英文RCT，不限盲法；(2)發表時間截至2019-06-30；(3)符合《第三屆世界肺動脈高血壓研討會》[5]診斷標準；(4)干預措施：試驗組使用PA，對照組采用安慰劑或傳統療法(吸氧、地高辛、利尿藥等)，若兩組患者均事先采用非PA(ERA或PDE-5i)治療，而后試驗組使用PA，對照組未使用PA，則同樣納入研究；(5)結局指標：至少出現一次不良反應(adverse event, AE)發生率，至少出現一次嚴重AE(serious AE, SAE，如右心衰竭、PAH惡化等)發生率和停藥不良反應發生率。

1.1.2 排除標準 (1)數據資料缺失，聯系作者無果；(2)人口重復研究；(3)案例分析、綜述、Meta分析等。

1.2 檢索策略 采用主題詞+關鍵詞聯合原則檢索中國生物醫學文獻服務系統、知網、萬方、維普、PubMed、Embase和Cochrane Library數據庫查找相關文獻，并手工追溯參考文獻加以補充。中文檢索詞包括：肺動脈高壓、前列環素、萬他維、貝前列素、司來帕格等；英文檢索詞包括pulmonary arterial hypertension、PAH、Prostacyclin、Ventavis、Beraprost、Selexipag等。

1.3 文獻篩選、數據提取和質量評價 2名研究人員獨立篩選、提取并采用Cochrane RCT偏倚風險評價工具[6]進行質量評價后交叉核對，有異議則討論解決。提取內容：(1)RCT的基本信息；(2)PAH患者基線資料；(3)干預措施及使用方式；(4)偏倚相關內容；(5)結局指標。

1.4 統計學處理 采用RevMan5.3和Stata12.0軟件進行Meta分析，采用風險比(risk ratio,RR)評估各結局指標，各指標均設點估計和95%置信區間(CI)。異質性采用χ2檢驗(檢驗水平α=0.1)，并結合I2定量判斷。若I2<50%，則采用固定效應模型；若I2>50%，則首先剖析異質性來源，而后使用隨機效應模型；明顯異質性采用敏感性分析。通過Egger和Begg檢驗發表偏倚。采用Stata12.0軟件進行敏感性分析，采用RevMan5.3軟件做森林圖呈現分析結果。檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 納入研究概述 初步檢索文獻2596篇，軟件去重得到1361篇，經瀏覽標題及摘要后得到52篇，閱讀全文并按納入排除標準篩選后，最終納入16篇文獻。共納入患者3726例，其中試驗組1947例，對照組1779例。

2.2 納入文獻特征和偏倚評價結果 納入16篇文獻的基本資料和相關指標見表1。經評估，納入研究均為高質量低風險研究。

表1 PA治療PAH納入研究文獻的基本資料

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兩組患者至少出現一次AE發生率比較 10項研究報道了至少出現一次AE，異質性I2=72%，選擇隨機效應模型分析。結果顯示：試驗組患者至少出現一次AE的發生率較對照組高[RR=1.05，95%CI(1.00，1.10)，P=0.04](圖2)。敏感性分析發現，Sitbon[22]和Hoeper[13]研究是異質性來源，分別剔除后分析，結果分別為I2=48%，RR=1.06，P=0.01[95%CI(1.01，1.11)]和I2=68%，RR=1.05，P=0.02[95%CI(1.01，1.10)]，說明結論較穩健。

圖2 兩組肺動脈高壓患者至少出現一次AE發生率比較

2.3.2 兩組患者至少出現一次SAE發生率比較 14項研究報道了至少出現一次SAE，異質性I2=28%，采用固定效應模型分析。結果顯示：兩組患者至少出現一次SAE的發生率差異無統計學意義[RR=0.93，95%CI(0.83，1.04)，P=0.20]。

2.3.3 兩組患者具體AE發生情況比較 15項研究報道了具體AE發生情況。Meta分析匯總：17項具體AE中，有9項(頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、下頜痛、四肢痛、潮紅、輸注部位不適)試驗組患者發生率高于對照組(P均<0.01)；另8項兩組患者差異無統計學意義。

2.3.4 兩組患者停藥不良反應發生率比較 14項研究報道了停藥發生情況，異質性I2=54%，應用隨機效應模型分析。結果顯示：試驗組患者停藥不良反應發生率較對照組高[RR=1.81，95%CI(1.08，3.05)，P=0.02]。敏感性分析發現，Rubenfire[15]和Hoeper等[13]研究是異質性來源，分別剔除后分析，結果分別為I2=0%，RR=2.18，P<0.0001[95%CI(1.66，2.86)]和I2=58%，RR=1.78，P=0.03[95%CI(1.04，3.05)]。

2.4 發表偏倚分析 Egger檢驗(t=-0.23，P=0.827)和Begg檢驗[Kendall’s Score(P-Q)=-9，z=0.72(連續性校正)，Pr>|z|=0.474(連續性校正)]結果均提示納入研究基本無發表偏倚。

3 討 論

PAH是一種慢性進展性肺血管疾病，中位生存期據報道僅約半年[23]。從最初的血管擴張藥、抗凝藥等，到如今ERA、PDE-5i、PA和綜合治療，PAH治療手段得到了不斷發展[24]。研究表明，PA可通過激活cAMP通路，松弛肺血管平滑肌，有效舒張血管；此外，PA還可改善患者運動、呼吸及心臟功能[25]。然而關于PA治療PAH的安全性與耐受性研究仍較少見，故本研究對該方面進行分析，以期為臨床提供一定參考。

3.1 安全性 試驗組至少出現一次AE發生率較對照組高。Babic等[26]發現，PA可刺激某些受體導致局部迷走神經緊張，引起自主神經功能紊亂，進而引發頭痛、惡心等AE，可能為本研究試驗組相關AE發生率較高的原因。對于PA引起的SAEs，本研究發現兩組患者無明顯差異，異質性主要源于應用曲前列環素的McLaughlin等[17]研究。有研究報道，曲前列環素主要通過靜脈或皮下用藥，可引起強烈局部疼痛，采用靜滴或輸液泵亦然，本研究基本支持該結果[27]。對于具體AE發生率，本研究示：大多數AE(9/17)發生率試驗組高于對照組。總之，PA基本不引起SAEs，所致AEs也多為輕中度，故PA的安全性可基本滿足要求。

3.2 耐受性 試驗組停藥不良反應發生率較對照組高。有研究報道，PA可激活體內部分親和性受體，引起相應AEs，導致患者不耐受，其中尤以口服或吸入者多見[28]。本Meta分析中，相關研究均為口服PA，與該結論基本一致[19-22]。此外，其他口服或吸入PA的相關研究，雖無統計學差異，但各研究點估計偏向也基本符合本Meta結論[9, 12, 13, 17]。

本研究仍有局限性：(1)未知患者各AE發生頻次，可能對結果產生影響；(2)藥物劑量描述存在差異，難以統一分析；(3)未納入中國人群數據，對我國僅有部分參考價值。

綜上所述，應用PA治療PAH安全性尚可，但耐受性仍存在一定風險，臨床工作者需謹慎對待并充分權衡此類藥物的應用，盡量避免給患者帶來不必要的風險。在未來工作中應更注重詳細數據的收集和對中國人群的進一步研究。