構建血管性癡呆中西醫結合臨床預測模型的基本因素和策略構想＊

宋博策，劉劍剛，李 浩

（1. 北京中醫藥大學 北京 100029；2. 中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091；3. 中國中醫科學院心血管病研究所 北京 100091）

臨床預測模型在現代醫學研究與實踐中具有非常重要的臨床價值，臨床醫生可以借助臨床預測模型更精準篩選和診斷研究對象，以便同患者進行更好的溝通并做出醫療決策。衛生醫療部門（政府）與疾病預防管理者也可更好的進行醫療治療和疾病預防管理，合理配置優化醫療資源。現代醫學模式從單一的經驗醫學發展到多學科的循證醫學模式，并過渡到到精準醫學，數據的挖掘價值得到前所未有的發展和重視，云處理和大數據的獲取、存儲及分析與疾病預測技術的快速發展，使得精準醫學和個性化醫療的實現越來越成為可能。

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種由多種血管因素導致的具有不同臨床癥狀和病理特點的疾病[1]，其患病率約為1.26%-2.4%，占所有癡呆的12%-20%[2]，僅次于阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD），是第二大常見的癡呆類型。隨著中國人群老年化進程的不斷發展，以及腦血管疾病的發生率的不斷增高，VD的發病率逐年攀升，龐大的癡呆人群和巨額的財政支出，給家庭和社會造成了沉重的負擔。VD 被認為是一種可以早期防治的癡呆綜合征，若能有效干預可以有效減緩其進展，從而減輕相關癥狀帶來的危害。因此對VD 的早期診斷、早期治療就顯得尤為重要。目前VD 的診斷標準尚未達成國際統一共識，若能結合其相關危險因素建立一個可以早期識別VD 的疾病預測模型，將會對VD的預防及早期干預產生重要意義。

1 血管性癡呆的流行病學概況

目前，全世界有超過4600 萬人患有癡呆癥，預計到2030 年，全球癡呆患者總數將上升至7560 萬，到2050 年將增加至1.353 億[3]。一項針對上海居民的研究表明[4]，75 歲以上的老年人，癡呆的死亡風險比，與癌癥的死亡風險比相似。調查顯示，2001 年60.1%的癡呆患者生活在發展中國家；到2040 年，這一比例將上升至71.2%，人口老齡化轉變正在迅速發展，特別是在中國、印度和拉丁美洲（發展中國家），癡呆正迅速成為主要的公共衛生問題[5]。

2015 年，全球癡呆癥費用為8180 億美元（美國），是無癡呆癥患者的5.5 倍[6]，發展中國家癡呆癥的總費用估計每年為726 億美元[7]，在中國，非醫療費用隨著認知能力下降而增加，并且MMSE 評分低于11分和癡呆后抑郁的患者需要每日24小時護理[8]。

2 血管性癡呆臨床預測模型國內外研究現狀

臨床預測模型（clinical prediction model，CPM）的建立是在流行病學調查、相關因素分析基礎上，結合現代數據挖掘、數據分析方法而得到的產物，可以用于疾病的預測、診斷及預后。目前關于VD 的篩查量表主要包括，簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、Hachinski 缺血量表、蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment,Moca），而MMSE 主要為篩查AD 而設計，可能對VD 的篩查敏感度差[9-10]。

其他的預測手段，例如Christian Lambert 等[11]通過研究發現，在一個相對同質的腦小血管疾病隊列中，可以識別出與長期臨床結局相關的單獨的解剖內表型，換而言之，于一組有癥狀性腦血管病的患者中，在VD 臨床前階段，顱腦磁共振成像（MRI）中即存在解剖異常，研究者認為這可以在發病的前3 年預測多種病理分型的臨床前VD。但MRI 費用較高，非常規體檢項目，較難推廣。

目前，中醫方面的文獻大多使用田金洲等[12]制定的《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》，該標準也是以MMSE、Hachinski 缺血量表為基礎，且分型較單一，尚不能涵蓋所有證型的VD。

3 血管性癡呆臨床影響因素的基本分析

3.1 腦卒中

調查顯示，卒中后3-15 月內，30%以上的患者認知功能下降，9%發生癡呆，隨訪5年，血管性輕度認知損害患者中44%發展為癡呆[13]。Taylor 等[14]認為基底節、額葉皮質和丘腦的單或多個梗死灶，可能引起患者執行功能的紊亂。研究表明[15]大腦后動脈急性閉塞導致的海馬梗死能夠造成永久性的記憶損傷以及認知障礙。Benisty 等[16]研究發現丘腦腔隙性梗死、殼核以及蒼白球的病變可以引起認知功能障礙，其中殼核以及蒼白球病變主要降低記憶功能。

3.2 高血壓

一項基于477013 人的研究表明，51 至70 歲年齡段的血壓升高是VD的重要危險因素，60-65歲之間的高血壓是中年后期VD 的顯著風險[17]，年齡在71-90 歲之間的VD 風險與血壓關系不大[18]。長期持續的血壓升高會造成腦血管內皮細胞損傷，使血管通透性異常升高，增加腦血管水腫、滲出風險，從而損傷腦組織，另外內皮損傷容易誘發形成動脈硬化，降低腦灌注水平，進一步加重認知功能障礙[19]。

3.3 脂質代謝異常

Sabrina 等[20]進行的7 470 人的臨床觀察，發現高血脂為VD 的危險因素，較高基線水平的甘油三脂濃度與VD或混合性癡呆相關。研究證實[21]，長期高血脂能夠增加血漿脂質過氧化程度,動脈內皮長期處于較高濃度的自由基和過氧化脂質環境中很容易受到損害，同時較高的血脂水平可以促使脂質在動脈壁大量沉積, 刺激動脈壁膠原纖維合成,造成動脈內膜基質變性、彈性纖維崩解，最終導致腦動脈粥樣硬化，減少腦部供血，影響認知功能。

3.4 糖代謝異常

英國前瞻性糖尿病研究小組[22]認為，2 型糖尿病是VD 的危險因素，且與血脂異常一道常與VD 共存，在社區居住的老年人中，糖尿病患者患癡呆的風險是非糖尿病患者的1.5 到2.5 倍[23]。研究表明，血糖水平過高能夠加速神經變性、老化的進程[24]，且血糖水平較高時，盡管未達到糖尿病診斷標準，患者海馬區和紋狀體結構萎縮的程度顯著高于血糖正常人群[25]。葡萄糖是大腦能量的唯一來源，反復低血糖會使大腦能量供應不足，造成海馬區神經元萎縮，最終導致認知損害[26]。這表明較高或較低水平的血糖濃度，均可能是認知障礙的危險因素。

3.5 肥胖癥研究

中年人體重增加以及脂肪細胞衍生激素的變化可能會增加對癡呆的易感性；而在晚年，體重和相關激素變化的減少是癡呆發作前的早期表現[27]。其中脂聯素作為脂肪細胞分泌的一種蛋白質被廣泛研究，它是一種胰島素增敏激素，其水平隨著體重的增加而降低[28]，研究發現低循環脂聯素水平與缺血性卒中后死亡率增加有關，甚至可能有助于預測神經系統嚴重程度和功能預后[29-30]，即脂聯素對缺血性中風的神經保護作用[31-32]。

3.6 增齡與性別

多項研究表明年齡是癡呆的重要危險因素，65 歲以下的癡呆患病率為2-11%，而65 歲以后癡呆患者逐漸增加[33]。幾乎所有拉丁美洲，非洲和亞洲的研究證實，女性更容易罹患AD[34]，特別是在高齡情況下，而VD在男性中更為常見[35]。

3.7 文化水平

Suvarna 等[36]通過多年跟蹤隨訪，發現受雙語教育的癡呆患者，其癡呆癥往往延遲發作，認為教育程度不足有更大的罹患癡呆的風險。Elizabeth 等[37]研究發現，神經影像學中較大的皮質下高信號（subcortical hyperintensities，SH）容量與MMSE 的較低得分相關，在SH 程度相似的情況下，受過高等教育的個體在MMSE上的得分更高，表明教育程度減輕了SH負擔對VD 患者認知狀態的有害影響。Jung等[38]研究發現，在皮層下血管性癡呆（subcortical vascular dementia，SVD）人群中，接受高等教育的患者其額葉和海馬旁區域皮質變薄更明顯，證明教育對皮質變薄具有代償作用。

3.8 生活方式

生活習慣也和VD 的發病密切相關。與不吸煙者相比，吸煙者患VD 風險是其1.38 倍，對于全因癡呆，每天20 支卷煙其患病風險將增加34%[39]。既往研究表明，大量飲酒與癡呆風險增加有關相反，一些評估老年人飲酒的研究發現，與老年人戒酒相比，輕度至中度飲酒相關癡呆的風險降低25-28%，但因果關系尚不確定[40]。

3.9 遺傳基因

目前關于VD 的基因研究很少。幾項人類遺傳學關聯研究[41-43]發現，由APM1基因（表達脂聯素）中的單核苷酸多態性引起的低脂聯素血癥可以增強胰島素抵抗性，這可能導致認知功能下降[44-49]。Chabriat 等[50]研究發現，伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病，是以反復皮質下腔隙性梗死、進行性認知障礙等為主要表現，與19 號染色體上的Notch基因移碼突變相關。Bersano[51]研究發現，由于GLA 基因（Xq22）突變而導致的Fabry 病，能夠引起腦卒中和心肌病等癥狀，是青年人腦卒中的潛在原因。

3.10 其他因素

此外，亦有研究證實，各種遺傳和環境因素，包括早期大腦發育，身體發育，社會經濟條件，環境富集，微量物質攝取，頭部損傷和認知儲備，都可能是導致癡呆的危險因素[52-54]。

4 血管性癡呆診療的過去和現狀

現今VD 國際診斷標準尚未達成共識，臨床上應用較多的診斷標準多來自世界衛生組織（ICD-10,1992）[55]、加利福利亞阿爾茲海默病診斷治療中心[56]、美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經內科學研究國際協會國際工作小組（NINDS-AIREN）[57]和美國精神病學會（DSM-IV,1994）[58]。迄今為止，美國藥品監督管理局（FDA）沒有批準以VD 為適應癥的任何藥物[59]，但目前應用于AD的藥物如膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊，加蘭他敏）、谷氨酸受體拮抗劑（如鹽酸美金剛）、尼麥角林和銀杏葉提取物在臨床上也被用于治療VD，因此，目前VD 的形成因素和晚期變化與阿爾茨海默病可能具有相似的病理變化。

5 傳統醫學對VD的認識

中國傳統醫學并未將VD 與其他各型癡呆區分開來，均屬于“癡呆”的范疇，病機為本虛標實。中醫內科學教材將其分為髓海不足證，脾腎虧虛證，氣血不足證，痰濁蒙竅證，瘀阻腦絡證，心肝火旺證和毒損腦絡證幾型[60]。不同醫家對VD的認識不盡相同，但治療均標本兼顧，獲得了很好的療效。田金洲等將VD 定義為7 種證型[12]，腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證、肝陽上亢證、火熱內盛證、腑滯濁留證、氣血虧虛證，但并未給出明確的治療方法。

6 建立VD中西醫結合預測模型的必要性

VD 發病率高、生存質量差、治療及護理費用高，給家庭和社會帶來了沉重的負擔，單一的治療方法和模式并無方法解決根本問題，因此若建立VD 的臨床預測模型，對其進行早期診斷、早期干預，將會對疾病的控制產生深遠的意義。

目前西醫沒有明確關于VD 的預防藥物，多通過規避VD 致病危險因素的來預防其發生。中醫藥傳承千年，對于攝納養生，未病先防，既病防變有著獨到的認識。朱丹溪曰:“與其救療于有疾之后，不若攝養于無疾之先。”[61]《素問·四氣調神大論》云:“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂。”《素問·上古天真論》曰:“夫上古之人教下也，皆謂之虛邪賊風，避之有時，恬淡虛無，真氣從之，精神內守，病安從來？”《金匱要略》亦言：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”在發生VD 或認知障礙之前，人們可以通過調整生活習慣及飲食結構，或服用膏方、藥膳調理體質，來預防其發生。但對與已經罹患VD 的患者，早期治療對控制病情就顯得尤為重要。中醫的“既病防變”主要體現在疾病的早期診斷、早期治療，將疾病控制在萌芽階段，就有機會延緩VD 的進展。針對不同證型VD 患者辨證施治，個體化治療，人文因素和醫學治療相結合的治療效果頗佳。但現有VD 的中醫診斷不夠全面，其結構也不能滿足所有層次人群，因此建立簡效便捷的VD 臨床預測模型對充分發揮中醫藥的防治優勢具有重要的意義。

7 建立VD 中西醫結合預測模型的新思路和初步設想

建立臨床預測模型是一項復雜的系統工程，涉及研究問題、數據集、變量、模型等諸多環節，谷鴻秋等[62]將臨床預測模型建立的全過程歸納為確立研究問題、選擇數據來源、篩選預測變量、處理預測變量、擬合預測模型、評估預測模型、呈現預測模型以及報告研究結果8 個步驟。拓展新思路和結合《個體預后與診斷的多變量預測模型透明報告》（TRIPOD）研究組所作的報告規范[63]，對于VD臨床預測模型的建立具有現實意義，作者初步將其定義為以下幾個部分：

7.1 數據的獲取及數據庫的建立

首先要明確數據來源，流行病學調查、回顧性分析等都是很好的數據獲取方式，通過閱讀文獻及專業分析了解VD 發病的相關因素，來確定所要收集的信息，前文涉及VD 的致病因素如卒中、高血壓等病史以及生活、飲食習慣均可以納為采集對象，臨床預測模型針對不同人群有不同的定位，遺傳因素、基因檢測、蛋白分析等不同層次的指標可以根據實際予以確定。此環節要確保足夠的生物樣本量及數據的真實性。

7.2 篩選預測因子

獲取數據后需要對其進行整理，不同的群體致病危險因素不盡相同，這時需要通過專業判斷初步清洗掉部分非相關混雜因素，然后利用統計學方法確定預測變量。VD 的預測因子（Predictors）包括疾病史、臨床用藥、生化檢測、尿樣檢測、病理診斷、影像學檢測、腦電圖檢測、體格檢測結果和社會人口學特征（如年齡、性別）和生活方式的詢問，特別是現代醫學特征（基因測序、編碼和非編碼基因檢測）以及組學(基因組學、蛋白組學、代謝組學和藥物基因組學等)指標，上傳數據處理中心（云端）進行第三方統計分析。建立臨床預測模型時logistic 回歸是常用的統計方法，而通過R 語言進行的lasso 回歸[64]雖然操作相對復雜，但因其可以通過調整調和參數λ 的值來控制預測變量的數量，故而受到許多學者的推崇。

7.3 模型的建立

建立疾病診斷模型多選擇logistic 回歸，而cox 回歸是建立預后模型的首選，一般選用最大似然法來估計變量系數。此環節分為模型建立和模型驗證兩部分，經過統計運算得到模型的過程稱為模型的建立，而后還需對所得模型進行驗證，根據驗證數據來源不同可以選擇內驗證與外驗證。

7.4 模型的呈現

預測模型的最終呈現方式多種多樣，可以是一個公式，可以是評分表，也可以是列線圖（Nomogram），亦或是一個信息社會的APP，總體設想見圖1。

8 目前建立VD臨床預測模型的困難和策略

隨著科技的發展，大數據時代已然來臨，建立疾病預測模型成為了醫學診療發展的新趨勢，運用現代新型科技方法將所獲得的大數據樣本進行深度挖掘，探尋其背后的奧秘，為VD 的臨床診療提供提供新途徑、新方法，是老年醫學領域醫務工作者的職責所在。但就當前條件來看，建立VD 臨床預測模型仍然存在一定的局限性。

圖1 血管性癡呆的中西醫臨床預測模型的構建

現代醫學雖然制定了相對明確的診斷標準，但標準多元化且國際上尚未達成統一認識，這可能導致大眾對模型的評判出現爭議；治療上亦沒有明確規定的藥物，而鹽酸多奈哌齊等藥物也具有較多的副作用風險。中醫方面，多項臨床研究證實[65-66]，通過辨證論治治療VD 可以取得很好的臨床療效，副作用較為少見，但其缺點是沒有明確的診斷標準，且四診信息過于主觀化，難以客觀評價疾病診療程度。倘若將中醫的辨證論治進一步規范和量化，并與現代醫學的診斷標準結合起來，建立符合不同人群的中西醫結合的VD 臨床預測模型，通過簡單的測試即可判斷是否罹患VD及其中醫分型，從而快速、精準的運用現代醫學和中醫藥方法對VD進行早期干預。

總之，采用真實、整齊、客觀和結構化的臨床數據，結合現代科學方法，拓寬思維，構建VD 中西醫結合臨床預測模型，并建立高質量的中西醫結合老年病的研究團隊，充分發揮現代醫學及傳統醫學的診療特色，可以進一步減少VD 的發生、發展，提高其生活質量，使之身心健康的生活，進而造福廣大老年群體。