基于知識圖譜和專家訪談分析楊霓芝教授治療糖尿病腎病用藥規律＊

羅粵銘，侯海晶，2，盧家言，李曉朋，翁 衡，2，劉旭生，2，周 薇，2＊＊，楊霓芝，2＊＊

（1. 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院 廣州 510405；2. 廣東省中醫院 廣州 510120）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）即糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病最主要的微血管并發癥之一，也是導致慢性腎功能衰竭的主要原因之一[1]。糖尿病腎病是重要的原發病，且可繼發而導致相關心血管疾病。根據美國國家終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）登記處資料分析顯示，從1997 年至2014年的658168名透析人群中，因糖尿病腎病導致的終末期腎臟病患者中，心血管復合事件發生率為14.6/(100 人·年)，遠遠高于IgA 腎病的3.5/(100 人·年)[2]，這對世界帶來了重大的疾病及經濟負擔。目前，臨床上對于糖尿病腎病主要采用降糖、降脂、控制血壓、飲食治療等綜合治療。除此之外，中醫藥方面有著獨特的優勢，中成藥如黃葵膠囊[3]、海昆腎喜膠囊[4]等，對延緩糖尿病腎病起到了一定的作用。但在現代醫學歷來的研究中，雖然針對DN 發病機制各主要環節都曾有過針對性的干預治療試驗，可是在臨床實踐中，往往由于副作用過大，不能取得滿意結果[5]。糖尿病腎病在中醫文獻中早有記載，屬于中醫學“消腎”“下消”“腎消”等范疇[6]，相關治療的方藥汗牛充棟，顯示出中醫在防治糖尿病腎病進展中的巨大潛力。名老中醫經驗系由名老中醫通過幾十年大樣本臨床診療經驗錘煉所得，是中醫的重要組成部分。如何系統地繼承名中醫防治糖尿病腎病的臨床經驗、挖掘潛在的中醫藥診療規律，顯得格外重要。

楊霓芝是廣州中醫藥大學教授、主任醫師、博士生導師、博士后合作教授，廣東省名中醫，第五批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師，《國家中醫藥管理局-楊霓芝全國名老中醫藥專家傳承工作室》導師，國家中醫腎病臨床研究基地、廣東省中醫院腎病科學術帶頭人，從事臨床、教學與科研工作40余年，在腎臟病的治療方面經驗獨到，在學術上一直提倡以“益氣活血法”為基本方法治療慢性腎臟疾病，并在實際工作中加以具體運用，收效良好。本研究通過知識圖譜數據挖掘和專家訪談法，以初步學習和展現楊霓芝教授治療糖尿病腎病的經驗。本文受國家重點研發計劃資助（2018YFC1704100，2018YFC1704102）與國家自然科學基金委員會面上項目（61871141）資助。

1 資料與方法

1.1 大數據知識圖譜經驗挖掘

1.1.1 病例選取標準

病例選取標準：①廣東省中醫院2007 年5 月至2017年7月十年間，于楊霓芝教授門診就診病人，第一診斷為“糖尿病腎病”；②均符合WHO1990 年制定的2型糖尿病相關診斷標準；③尿微量白蛋白UAE 大于30 mg/24 h 或UMA30 mg/L；④排除伴有嚴重心、肺、肝臟等臟器功能障礙者；⑤排除合并有急慢性傳染性疾病、嚴重腦血管疾病、精神疾病以及腫瘤患者。最后，本研究篩選出78 個門診患者共256 診次病例資料，通過廣東省中醫院大數據團隊中醫藥大數據智能處理與知識服務系統[7]（軟件著作權號2017SR561055），運用本體模型和深度學習技術的中醫（TCM）知識圖構建框架進行相關數據挖掘。

1.1.2 數據分析技術

為了方便語義距離計算和語義推理，根據不同的維度將構建的知識圖聚合成結構化的矢量表示。矢量表示用于根據臨床情景差異重新生成結構化數據集。生成的數據集可以存儲到元知識倉庫中以供進一步使用。數據集的每個樣本都存在于稀疏矩陣中，并被賦予標簽列表，其中標簽對應于元知識。生成的數據集進一步用于訓練遞歸神經網絡（RNN）模型，用于計算給定元知識的知識元素向量集，以發現潛在的隱藏知識，從而構建特定領域的知識圖。利用關于中草藥頻率和知識推理的效應模式，可以將網絡中的節點聚合成結構化向量，以反映網絡中元知識之間的推論。所有推論向量都有方向和權重。方向用于表示順序關系。權重值表示關系的強弱。

1.2 專家訪談法研究設計

本研究采用了面對面的專家訪談法，通過相對客觀的專家觀念和指導，以避免一些相關的潛在偏倚。并確保采訪者具有高等教育背景、相應知識背景，以確保訪談的質量和可信度。采訪者預先確定好半結構式訪談以獲得全面的回答。本采訪由楊霓芝名老中醫藥工作室弟子盧家言對楊霓芝教授在2019 年2月21日進行面對面訪談，持續十分鐘。問卷包括以下兩個層次進行。分別是開放式問題及深度問題，并依具體情況靈活安排問題順序和深入訪談的內容，以現場獲得的信息為依據進行調整。開放式問題主要向受訪者介紹采訪：①益氣活血的概念；②益氣活血法治療糖尿病腎病常用特色治法及化裁。深入訪談問題主要包括：大數據挖掘名醫經驗的看法。

整個訪談過程有錄音記錄，后期逐字逐句轉錄為書面文字，并根據上下文對語音表達的情感進行記錄。訪談者對錄音過程進行反思并記錄現場回憶錄，形成稿件后交回楊教授核對。在后面分析過程中，遇到需要進一步了解的地方，再次聯系楊教授進行訪談。

2 結果分析

2.1 知識圖譜挖掘結果

2.1.1 中藥頻次結果分析

基于知識圖譜的畫像分析與智能推薦可得，楊霓芝教授臨床治療糖尿病腎病常用中藥頻次較高的（n＞100）的藥物有甘草（218）、丹參（194）、黃芪（170）、菟絲子（150）、制首烏（146）、桃仁（136）、女貞子（134）、制山萸肉（127）、白芍（120）、澤蘭（114）、白術（105）。常用藥物中，除了益氣活血常用藥物外，亦有固護脾胃藥（甘草、白術）。反映了楊教授在益氣活血主要思想下，亦注重中焦脾胃健運功能的思想。具體詳情見圖1。

2.1.2 中藥配伍結果分析

將常用中藥進行知識圖譜關聯，進一步分析可得中藥之間關聯關系，箭頭代表方向向量，即藥物之間的使用聚類，雙向箭頭可以提煉出雙向趨勢，即藥對。如“覆盆子-金櫻子”“太子參-旱蓮草”“丹參-黃芪”“當歸-淫羊藿”“金櫻子-覆盆子-芡實”“白茅根-茜草”“桂枝-澤瀉”“紅花-赤芍”“麻黃-桑白皮”“蒼術-黃柏”“酸棗仁-合歡皮”“牛膝-桑寄生”“茯苓-黃精”等。具體詳情見圖2。

圖1 基于知識圖譜的畫像分析名醫驗案中藥頻次

2.1.3 藥物-癥狀關聯結果分析

通過迭代，可得到藥物與癥狀關系，如“尿蛋白/泡沫尿”與“丹參”的關聯，“尿血”與“川芎”的關聯，提示當病人出現尿血、蛋白尿時，可酌證給予丹參或川芎等活血藥物。這也是從深度挖掘角度反映了楊教授益氣活血的特色思想。另外，中醫四診亦與處方思路存在的密切關系，如“砂仁”和“苔黃厚膩”“麥芽”和“苔黃厚”“女貞子”和“脈沉弱”都存在單向向量關系，提示在病人出現苔黃厚膩的情況時，可酌癥加予砂仁燥濕行氣。黃苔主里證、熱證，厚苔是胃氣夾濕濁邪氣熏蒸所致，主邪盛入里，或內有痰飲濕食積滯[8]。當出現苔黃厚時，患者可見食積脘痞，是尚未轉為“苔黃厚膩”的節點，可用“麥芽”以佐以健脾消食。具體詳情見圖2。

2.1.4 藥物-疾病-證型分析結果

通過知識圖譜，可得到藥物-疾病-證型的關系。證，是疾病過程中某一階段或某一類型的病理概括，一般由一組相對固定的、有內在聯系的、能揭示疾病某一階段或某一類型病變本質的癥狀和體征構成[9]。本研究主要挖掘在相關疾病及證型中，楊霓芝教授的用藥特色規律。如“慢性腎衰”病與“大黃”有著雙向關聯，提示大黃在慢性腎衰病中為常用搭配藥物，值得進一步深入挖掘。據美國、日本及許多西歐國家統計資料表明，DN 已經升為ESRD 首位病因[5]。現代藥理研究表明，大黃能減少腸道對氨類物質的重吸收，促進尿素和肌酐的排泄；抑制殘余腎單位的病理性增生；提高血清補體水平，增強補體活性，提高細胞免疫功能，減少免疫變態反應的發生；抑制IL-6 等細胞因子的分泌，減輕免疫炎癥反應[10]，為楊霓芝教授善用大黃治療DN 和慢性腎衰提供了依據。“藿香”與“脾腎氣虛”有著雙向關聯，提示在“脾腎氣虛，濕熱內阻”證型的患者中，藿香可作為臨床酌證加減藥物。另外，“脾腎氣虛，濕濁內阻”證與“藿香”僅存在單向關聯，提示藿香并非該證型的充分條件，藿香具有芳香化濁，和中止嘔，發表解暑等作用，但在同為脾腎氣虛的證型下，“濕濁內阻”和“濕熱內阻”條件下的不同使用，體現了該藥的微調使用規律。具體見圖3。

2.2 專家訪談結果

基于以上描述分析，形成糖尿病腎病的治療主藥和加減變化，然后采用專家面對面調查方法，由楊霓芝教授逐一評閱，形成專家訪談意見（表1）。

2.2.1 益氣活血的概念

“益氣活血”是根據中醫氣血關系的基本理論，將補氣和活血化瘀兩大治療法則相結合，依據糖尿病腎病所處階段及兼夾證不同辨證給藥，糾正糖尿病腎病患者氣虛血瘀狀態的治法。糖尿病腎病患者存在氣虛血瘀證，氣虛血瘀證貫穿于糖尿病腎病的始終，故益氣活血法適用于糖尿病腎病。

中醫理論認為，氣為血帥，血為氣母。通過益氣可以生血、行血、攝血，通過活血祛瘀通絡可以消散瘀血，暢通脈絡。最終達到氣血運行周身，相互調和，發揮正常生理功能的目的。而針對于糖尿病腎病，氣虛之臟主要責之于肺脾腎，故益氣主要是補益肺脾腎三臟之氣。血瘀貫穿始終，是導致糖尿病腎病纏綿的病因及病理產物。此時，患者癥見面色晦暗，脈沉澀，故運用活血祛瘀的方法，消散瘀血，暢通脈絡。

圖2 藥物-癥狀關聯分析

臨證過程中，楊霓芝教授總結糖尿病腎病疾病在演變過程中可伴肺胃燥熱、氣陰兩虛、水濕、濕濁、濁毒等兼證，但始終以氣虛血瘀為主線。根據楊霓芝教授多年臨床經驗，肺氣虛兼見肺燥、肺陰不足，脾虛兼見胃熱，腎氣虛兼見腎陰不足。早期以肺腎氣虛為主，后期以脾腎氣虛為主，但始終以腎氣虛為主。故在治療中既要重視氣虛，亦不忘血瘀，立足氣虛血瘀這一根本，同時要兼顧水濕、濁毒等病理因素，予以泄濁蠲毒等治法。總之，益氣活血，即補氣活血，此乃補肺脾腎之氣，活血祛瘀通絡。

2.2.2 益氣活血法治療糖尿病腎病常用特色治法及化裁

益氣活血法治療糖尿病腎病，常用的特色藥物如下。益氣藥包括補腎藥及補脾藥。補腎藥常用鹽山萸肉、菟絲子、女貞子、黃精、熟地。補脾氣常用黃芪、黨參、白術、淮山。活血藥包括當歸、桃仁、澤蘭、川芎、赤芍、丹參、三七。結合藥物頻次分析、關聯分析及楊霓芝教授臨床經驗篩選可得，楊霓芝教授臨床治療糖尿病腎病常用核心藥物組為黃芪、丹參、制首烏、澤蘭。詳情見圖4。

圖3 藥物-疾病-證型關聯分析

表1 益氣活血法大綱下常用藥物——按功效分類

此外，以益氣活血法為主線，可以根據糖尿病腎病演變過程中不同階段進行化裁。糖尿病腎病早期臨床以氣陰兩虛者多見，常以參芪地黃湯加減治療。隨著病情的進展，患者易出現肝腎陰虛證，常用六味地黃湯合二至丸加減治療。若陰損及陽，常出現脾腎陽虛證，臨床常用實脾飲合腎氣丸加減治療。病變后期可出現陰陽兩虛證，臨床常選用金匱腎氣丸合二至丸加減治療。具體化裁可分為養陰清燥、養陰利水、養陰化濁和養陰清熱。臨床中各證型加藥可因人、因地、因時不同而適當靈活選用。

2.2.3 大數據挖掘名醫經驗的看法

名老中醫是中醫藥界的瑰寶。名老中醫經驗的總結和傳承是培養中醫新生代人才的重要途徑。因此，總結名老中醫的學術思想、臨床經驗和用藥規律，對中醫藥的薪火相傳具有重要意義和應用價值。

中醫藥的傳承經過了口傳心授、文獻記載的過程，但在醫學日益昌明的今天，僅僅依靠這些方法略顯不足。數據挖掘能從大量數據中揭示隱含而未知，但有價值的信息。采用數據挖掘這一前沿方法，對名老中醫臨證經驗進行研究，可以多維度解析個中規律，分析名老中醫臨證經驗中蘊藏的理法方藥，實現名醫經驗的有效總結與傳承。

為了避免一些相關的潛在偏倚，數據挖掘還需要結合實際，進行專家訪談，通過與專家有效的溝通，讓專家結合臨床進行指導，才能總結更加貼合實際的名醫經驗。更值得注意的是，數據挖掘前，病例納入標準和排除標準值得研究者仔細斟酌考量。納入標準如疾病診斷需明確；患者依從性要高，按時隨診一年以上，規律堅持用藥；臨床療效好，包括癥狀改善，實驗室指標表明病情進展速度低于平均水平，病情穩定甚至好轉。排除標準如自服未知藥物等。

圖4 結合藥物頻次分析、關聯分析及楊霓芝教授臨床經驗篩選常用核心藥物組

3 討論

名老中醫經驗是中醫傳承發展的重要組成部分。總結名老中醫的學術思想、臨床經驗、和用藥規律，對中醫藥的薪火相傳具有重要的理論意義和應用價值，也是中醫藥創新發展的源泉[11]。

楊霓芝教授學術思想淵源于《內經》《金匱要略》《難經》等中醫經典理論，并受李杲、張景岳、王清任等中醫名家學術思想的影響，博文廣見，師古創新。在長期的臨床實踐中，楊霓芝教授認識到氣虛血瘀貫穿糖尿病腎病始終，其因氣虛而發病，因血瘀而致疾病遷延難愈，其中氣虛為本，血瘀為標，二者互為因果，構成本虛標實、虛實夾雜的病機特點，“氣虛血瘀”是貫穿慢性腎臟病發展始末的主要病機[12]，并依此提出“氣血之要,古今脈承；氣虛血瘀，腎病之由”的學術思想，主張以益氣活血法治療腎臟病[13]。

既往對于名老中醫經驗數據挖掘，多著眼點在于對名老中醫用藥情況的自然語言處理，采用頻數分析獲得高頻中藥或方劑[14]，將常用中藥進行歸經分析及四氣五味歸納[15]，聚類分析獲得方藥群組[16]，關聯規則分析獲得關聯藥對或核心藥物組[17]，或采用神經網絡法，決策樹法，復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類等復雜計算形成核心藥物網絡[18]。這對于顯性描述的知識是有效的。但名醫經驗中的隱性知識，如蘊藏在病案內的癥狀、中醫四診、辨證處方、隨癥加減、中藥配對等復雜知識關系，并不能準確客觀的表示出來。另一方面，這些研究方法并不能呈現出知識元的空間關系，很難評判知識效果。機器挖掘、深度學習技術，往往容易因數據量不足，而產生偏倚結果，此時，需要中醫學專業人士加以進行篩查。

本研究通過跟診學習，收集十年的相關病歷資料，并結合人工智能領域的語義網絡和本體技術，分別定義整理患者就診情況、中藥處方、多次就診癥狀及處方變化等信息，構建名醫驗案本體庫。計算機根據領域知識的定義，運用真實案例+知識本體構建，從定義顯性知識關系，到層次化的知識集，進而應用深度神經網絡（DNN）對知識集中知識元進行無監督的空間向量學習，利用學習到的知識元向量，通過多輪的迭代后達到知識元預測誤差和空間向量的平衡，得出向量變化趨勢。通過知識元向量訓練的方法，過濾提取出客觀的知識關系并進一步融合了知識向量的學習，使結果客觀、分析可視化（知識地圖）、樣本空間穩定，為進行知識聚類和隱性知識的挖掘打下良好的基礎。

結合知識圖譜，并通過兩位工作室跟診學習的弟子進行初步篩查結果總結臨床經驗，再由高年資醫生指導后，提呈楊霓芝教授本人過目指點，最終提煉出最后結果。形成了“跟診學習-機器挖掘-資料再學習”的過程，有效避免了單純跟診學習的不全面性，及單純機器學習造成的偏倚。總結出楊霓芝教授治療糖尿病腎病臨證經驗中，常用藥物、藥物關聯、藥物-癥狀關聯、藥物-疾病-證型關聯三個層次的結果。這些是既往研究方法所不具備的。

但本研究尚存在需要提高的部分：一是樣本量未能形成大數據規模，導致部分知識未能由機器識別學習。亦是知識圖譜中一些碎片化知識未能形成臨床意義的原因。二是目前研究只局限于經驗挖掘，并未深入到機制研究部分。下一步擬通過網絡藥理學等輔助進一步深度挖掘名老中醫經驗，以更好的繼承學習，為臨床服務。