2020年3—4月FDA批準新藥概況

2020年3月，FDA批出1個新生物制品和2個新分子實體，分別為治療骨髓瘤藥物Sarclisa（isatuximabirfc）、治療庫欣綜合征藥品Isturisa（osilodrostat）和治療多發性硬化癥藥品Zeposia（ozanimod）。4月，FDA批出1個新生物制品和4個新分子實體，分別為治療三陰性乳腺癌的抗體-藥物偶聯物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）、治療神經纖維瘤藥品Koselugo（selumetinib）、治療乳腺癌藥品Tukysa（tucatinib）、治療膽管癌藥品Pemazyre（pemigatinib）和治療帕金森病藥品Ongentys（opicapone）。

1 Sarclisa（isatuximab-irfc）

Sarclisa為注射液，獲“孤兒藥”資格，被批準用于聯合泊馬度胺和地塞米松治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）成年患者，這些患者先前已接受過包括來那度胺和蛋白酶抑制劑在內的至少2種藥物治療。MM是由于骨髓中的漿細胞癌變而導致的血液癌癥，是第2個最常見的惡性血液病。異常漿細胞在骨髓中聚集，在身體多處骨骼產生腫瘤。這些細胞不但不能行使正常功能，它們還會導致骨髓無法生成健康的血細胞。癌變的漿細胞會影響正常血細胞的生成，導致血細胞指數下降、骨骼損壞和腎臟損傷。盡管近年來MM的治療取得了諸多進展，但是多數MM患者仍然面臨著復發或者耐藥的問題，威脅著患者的生命。Sarclisa是一款靶向骨髓瘤細胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發多種不同的作用機制，誘導程序性腫瘤細胞凋亡和免疫調節活性。CD38在多個骨髓瘤細胞和細胞表面受體上高度均勻地表達，使其成為基于抗體的治療藥物的潛在靶標。

2 Isturisa（osilodrostat）

Isturisa為口服片劑，獲“孤兒藥”資格，被批準用于無法進行垂體手術或手術后仍未治愈的庫欣綜合征（Cushings syndrome， CS）成年患者的治療。CS又稱皮質醇增多癥，是一種罕見的疾病，是由于垂體腫瘤釋放過多的促腎上腺皮質激素，導致腎上腺產生過量的皮質醇。這種疾病最常出現在30～50歲的成人中，影響的女性是男性的3倍，會引起嚴重的健康問題，例如高血壓、肥胖、2型糖尿病，腿和肺部血塊，骨質流失和骨折，免疫力下降和抑郁。CS患者可能會出現手臂和腿部瘦弱，面部呈圓形紅色，脖子上的脂肪增加，容易瘀傷、條紋（紫色妊娠紋）和肌肉無力的情況。Isturisa是一種11b-羥化酶抑制劑，也是FDA批準的第一個直接解決皮質醇生產過量的療法，通過抑制11b-羥化酶發揮作用，這種酶負責腎上腺皮質醇生物合成的最后一步。

3 Zeposia（ozanimod）

Zeposia為口服膠囊，被批準用于治療成人復發型多發性硬化癥（relapsing multiple sclerosis， RMS），包括臨床孤立綜合征、復發緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病。多發性硬化癥（multiple sclerosis， MS）是一種中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病。該病特征是人體中的免疫細胞攻擊保護神經的髓鞘，導致髓鞘的損傷和脫落，從而引起神經功能受損和嚴重致殘。MS的主要亞型是RMS，占MS患者的85%。MS目前尚無法完全治愈。Zeposia是一款第二代口服選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑。S1P受體1的亞型是調節淋巴細胞離開淋巴結的主要受體，而其他受體亞型具有調節內皮細胞滲透性，以及心臟搏動頻率等作用。目前S1P受體已成為MS領域新藥研發的一個重要靶點。Zeposia能以高親和力選擇性與S1P受體1和S1P受體5兩個亞型結合，與S1P受體1結合能降低從淋巴結遷移到中樞神經系統的淋巴細胞數目，減少中樞神經系統的炎癥反應，與S1P受體5結合則能激活中樞神經系統內的特殊細胞，促進髓鞘再生，并預防突觸出現缺陷，最終可預防神經損傷。

4 Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）

Trodelvy為注射用凍干粉末，獲“突破性藥物”和“快速通道”資格以及“優先審評”地位，被批準用于治療既往接受過至少2種療法的轉移性三陰乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）成年患者。Trodelvy是FDA批準的第一個專門治療復發或難治性mTNBC的抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate， ADC），也是FDA批準的第一個抗Trop-2（人滋養層細胞表面抗原2）的ADC藥物。乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型，TNBC是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2（HER2）三者均為陰性表達的乳腺癌。TNBC約占所有乳腺癌比例的15%，也是乳腺癌中最難治的類型，進展迅速，預后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。Trodelvy是一種新型、首創的ADC藥物，由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）的代謝活性產物SN-38偶聯而成。Trop-2是一種在90%以上的TNBC中表達的細胞表面糖蛋白。

5 Koselugo（selumetinib）

Koselugo為口服膠囊，獲“突破性藥物”、“孤兒藥”和“罕見兒科疾病用藥”資格以及“優先審評”地位，被批準用于治療2歲及以上的1型神經纖維瘤（neurofibromatosis 1， NF1）兒童患者，這些患者帶有癥狀性、無法手術的叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma， PN）。該藥是FDA批準的首款NF1治療藥物。NF1是一種罕見的、不可治愈的遺傳性疾病。NF1是因為合成神經纖維瘤蛋白的NF1基因發生突變引起的，NF1基因突變可能導致RAS/RAF/MEK/ERK信號途徑失調，而這可能導致細胞以不受控制的方式生長、分裂和復制，進而導致腫瘤的生長。NF1通常在兒童早期確診，其特征是皮膚色素沉積、神經和骨骼損傷等。在20%～50%的NF1患者中，腫瘤在神經鞘上發展，導致PN。這些患者可導致疼痛、運動功能障礙、氣道功能障礙、腸/膀胱功能障礙和毀容，并有可能轉變為惡性外周神經鞘瘤。Koselugo是一種靶向MEK的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），MEK是RAS/MAPK信號通路中的關鍵蛋白激酶。Koselugo能夠選擇性地抑制MEK1和MEK2，從而讓失調的信號通路恢復正常，進而緩解兒童NF1患者的病情。

6 Tukysa（tucatinib）

Tukysa為口服片劑，獲“突破性藥物”資格和“優先審評”地位，被批準與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用于晚期不能手術切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的二線以后治療。乳腺癌是女性惡性腫瘤相關死亡的主要原因。原癌基因HER2/neu或其蛋白受體HER2在近25%～30%的乳腺腫瘤中被過度表達。Tukysa是一種口服TKI抑制劑，對HER2具有高度特異性，抑制HER2的磷酸化，從而抑制下游MAPK和AKT信號傳導以及細胞增殖，并在表達HER2的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。

7 Pemazyre（pemigatinib）

Pemazyre為口服片劑，獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格以及“優先審評”地位，被批準用于治療既往接受過治療且無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌成年患者，這些患者采用一種FDA批準的方法檢測具有成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）基因融合或其他重排。Pemazyre成為FDA批準的首個針對膽管癌的靶向治療藥物。膽管癌是一種發生于膽管的罕見癌癥。根據其解剖起源部位可以分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA）和肝外膽管癌。膽管癌患者通常在診斷時已處于疾病后期或晚期，預后較差。FGFR2基因融合或重排幾乎僅發生于iCCA，其中10%～16%的患者存在這種情況。FGFR在腫瘤細胞增殖、存活、遷移和新血管生成中發揮重要作用。FGFR的活化基因融合、重排、易位和基因擴增與多種癌癥的發生密切相關。Pemazyre是一種激酶抑制劑，對FGFR1、2和3均有抑制作用。

8 Ongentys（opicapone）

Ongentys為口服膠囊，被批準作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于正在經歷“關閉”期的帕金森病（Parkinsons disease， PD）患者。PD是一種慢性神經退行性疾病，目前還沒有治愈的方法，患者通常需要使用左旋多巴治療，替代丟失的多巴胺。長期使用這種藥物會導致嚴重的運動能力波動。這種波動分為兩個階段—在“開啟”期，患者的運動能力正常；而在“關閉”期，患者的運動能力明顯下降，通常表現為運動緩慢、僵硬、行走障礙、震顫和姿勢不穩定，極大地影響了患者的日常生活。Ongentys是一種口服、選擇性兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）抑制劑，它有助于阻斷分解左旋多巴的COMT酶。Ongentys通過減少左旋多巴在血液中的分解，使更多的左旋多巴到達大腦，可以將左旋多巴的生物利用度提高至55%，從而減少患者的“關閉”期伴隨運動障礙的時間。

（上海醫藥戰略發展研究院特約研究員 張建忠）