雷公藤多苷聯(lián)合異維A酸對(duì)痤瘡患者外周血TLR2表達(dá)及相關(guān)炎癥因子水平的影響

喬曼莉 汪麗 劉亞平

[摘要]目的：分析雷公藤多苷聯(lián)合異維A酸對(duì)痤瘡患者的外周血Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）表達(dá)及相關(guān)炎癥因子水平的影響。方法：選取筆者醫(yī)院2016年9月-2018年12月收治的74例痤瘡患者，分為兩組。對(duì)照組給予異維A酸治療，觀察組給予雷公藤多苷聯(lián)合異維A酸治療，分析兩組患者治療后的療效、TLR2及炎癥因子的變化情況。結(jié)果：觀察組治愈14例，顯效17例，有效4例，總有效率為94.59%;對(duì)照組治愈8例，顯效15例，有效6例，總有效率為78.38%，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療前外周血TLR2表達(dá)水平及相關(guān)炎癥因子水平組間比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組外周血TLR2表達(dá)水平（27.63±3.13）%、白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）（67.23±15.41）pg/ml、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）（19.25±2.54）pg/ml、白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）（19.12±2.33）pg/ml、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）（11.47±2.28）pg/ml，水平低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組總不良反應(yīng)率（13.51%）與對(duì)照組（10.81%）比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：雷公藤多苷聯(lián)合異維A酸治療痤瘡可有效抑制炎癥因子的釋放，降低外周血TLR2的表達(dá)，提高治療效果。

[關(guān)鍵詞]雷公藤多苷;異維A酸;痤瘡;Toll樣受體2;炎癥因子;安全性

[中圖分類號(hào)]R758.73+3? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2020）07-0046-03

Abstract： Objective To analyze the effect of Tripterygium wilfordii polyglycosides combined with isovitamin A on the expression of Toll-like receptor 2 （TLR2） and the level of related inflammatory factors in peripheral blood of patients with acne. Methods 74 patients with acne admitted in our hospital from September 2016 to December 2018 were divided into two groups. The control group was treated with isovirolic acid， and the observation group was treated with tripterygium wilfordii polyglycosides combined with isoviroic acid. The curative effect and the changes of TLR2，inflammatory factors in the two groups were analyzed. Results? In the observation group， 14 cases were cured， 17 cases were markedly effective， 4 cases were effective， the total effective rate was 94.59%， 8 cases in the control group were cured， 15 cases were markedly effective， 6 cases were effective， the total effective rate was 78.38%. The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the expression of TLR2 and related inflammatory factors between the two groups before treatment （P>0.05）.After treatment， the expression level of TLR2 in peripheral blood was （27.63±3.13）%， and the level of IL-4 （IL-4）（67.23±15.41）pg/ml，IL-8（IL-8）（19.25±2.54）pg/ml，IL-17 （IL-17）（19.12±2.33） pg/ml， TNF-α（11.47±2.28） pg/ml was lower than that in control group （P<0.05）.There was no significant difference in the total adverse reaction rate between the observation group （13.51%） and the control group （10.81%） （P>0.05）. Conclusion Tripterygium wilfordii polyglycosides combined with isovirolic acid can effectively inhibit the release of inflammatory factors， reduce the expression of TLR2 in peripheral blood and improve the therapeutic effect.

Key words： tripterygium wilfordii polyglycosides; isovitamin a acid; acne; Toll-like receptor 2; inflammatory factors;security

痤瘡是一種由慢性炎癥誘發(fā)的皮膚病，主要發(fā)生部位是毛囊皮脂腺，其發(fā)病率可高達(dá)87%。臨床表現(xiàn)有面部粉刺、丘疹、膿皰及結(jié)節(jié)等，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)展為囊腫[1]。痤瘡的發(fā)病機(jī)制主要有毛囊角化過度，皮脂腺過度分泌，痤瘡丙酸桿菌定植和機(jī)體炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)是誘發(fā)痤瘡的主要原因，痤瘡丙酸桿菌是一種膿性因子[2]。近年來，隨著人們飲食習(xí)慣的改變，青少年人群的腺體分泌更加旺盛，痤瘡的發(fā)病率也在增加。以往對(duì)重度痤瘡的治療是口服異維A酸，但臨床效果不理想[3]。近年來，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療已廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，Toll受體（TLRs），特別是TLR2在由丙酸桿菌引起的炎癥過程中起重要作用[4]。在本研究中，選擇筆者科室2016年9月-2018年12月就診的74例痤瘡患者，采用雷公藤多甙聯(lián)合異維A酸治療，分析痤瘡患者外周血中Toll樣受體2（TLR2）的表達(dá)及相關(guān)炎癥因子水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取筆者科室2016年9月-2018年12月收治的74例痤瘡患者，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組：37例，男22例，女15例，年齡20～55歲，平均（37.95±8.47）歲;病程1～11年，平均（4.15±0.48）年，平均體重（55.62±3.14）kg;觀察組：37例，男20例，女17例，年齡20～55歲，平均（37.67±9.02）歲;病程年1～11年，平均（4.18±0.51）年，平均體重（55.58±3.22）kg。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》中囊腫型痤瘡的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～55歲;③近半年內(nèi)未用過相關(guān)藥物治療;④患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝腎功能障礙;②自身免疫性疾病;③藥物性、職業(yè)性及經(jīng)期前痤瘡患者;④惡性腫瘤、精神疾病者;⑤孕婦及哺乳期女性。兩組痤瘡患者體重、年齡及病程等一般資料比較，具有可比性（P>0.05）。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.3 方法：對(duì)照組患者口服異維A酸（上海信義延安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），每日3次，每次1粒;在此基礎(chǔ)上，觀察組患者口服雷公藤多苷（浙江迪恩德藥業(yè)有限公司），每日3次，每次2片。兩組均治療8周。

1.4 檢測(cè)方法：治療前后分別抽取兩組患者靜脈血3ml，1 000r/min離心10min，收集血清，立即于-20℃冷凍保存。使用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)TLR2、TNF-α、IL4、IL8和IL17的含量，并嚴(yán)格按試劑盒要求操作。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：治愈：經(jīng)治療，皮損部位愈合，且無新發(fā)皮損;顯效：經(jīng)治療，皮損部位愈合≥75%，且無新發(fā)皮損;有效：經(jīng)治療，50%≤皮損部位愈合<75%，但偶有新發(fā)皮損;無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.6 不良反應(yīng)：記錄患者治療期間不良反應(yīng)情況，包括紅斑、灼熱、脫屑、胃腸道等，并監(jiān)測(cè)心電圖、血常規(guī)等是否異常。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 19.0處理，外周血TLR2、炎癥因子的表達(dá)水平等計(jì)量指標(biāo)采用（x?±s）描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P<0.05則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較：經(jīng)治療，觀察組總有效率為94.59%，對(duì)照組為78.38%，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者外周血TLR2表達(dá)水平比較：治療前，兩組外周血TLR2表達(dá)水平組間比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組外周血TLR2表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者相關(guān)炎癥因子水平比較：治療前，兩組相關(guān)炎癥因子水平組間比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組IL-4、IL-8、IL-17、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較：觀察組總不良反應(yīng)率13.51%，與對(duì)照組（10.81%）比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3? 討論

痤瘡是青春期多發(fā)的皮膚病，發(fā)病機(jī)制主要是毛囊中丙酸桿菌的定植和炎癥反應(yīng)的過度激活[4]。痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭氏陽性白喉樣細(xì)菌，在痤瘡的發(fā)病機(jī)制中分泌許多促炎因子，其定植導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活，從而誘發(fā)痤瘡發(fā)作。異維A酸是一種維甲酸類藥物，具有抗炎，抗皮脂腺活性的藥理活性，可以有效抑制痤瘡丙酸桿菌的繁殖[5]。但在臨床治療中單獨(dú)使用異維A酸治療的效果不理想[6]。中醫(yī)藥的發(fā)展使中西醫(yī)結(jié)合治療得到廣泛應(yīng)用，取得了良好的效果。雷公藤多苷是雷公藤根部的提取物，發(fā)揮非甾體抗炎作用，雷公藤多甙可以有效調(diào)控體液免疫和細(xì)胞免疫，可以抑制炎癥因子的釋放，使肉芽組織的生長(zhǎng)受限[7]。

TLR是一種新發(fā)現(xiàn)的跨膜受體，存在哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，與病原微生物表面上配體結(jié)合后，TLR可以激活相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)各種炎癥因子的釋放和免疫細(xì)胞的成熟，從而激活免疫應(yīng)答途徑[8]。TLR家族的成員如TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7和TLR9可以參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、特異性皮炎和尖銳濕疣等疾病的發(fā)生發(fā)展過程，并且具有特異性。其中TLR4和TLR9在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá);TLR2、TLR4和TLR5在牛皮癬和特異性皮炎患者中高表達(dá);TLR3、TLR4和TLR9共同參與識(shí)別并參與尖銳濕疣病毒的病理過程[9]。研究證實(shí)，痤瘡丙酸桿菌通過激活TLR依賴途徑，上調(diào)TLR2的表達(dá)，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)各種促炎因子如IL8、IL12、TNF-α和炎癥細(xì)胞的釋放，從而引發(fā)免疫反應(yīng)[10]。

TLR2在痤瘡患者毛囊周圍的單核細(xì)胞上大量表達(dá)，痤瘡桿菌通過TLR2釋放各種促炎介質(zhì)，如：IL1、IL8和TNF-α[11]。主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子如TNF-α和IL8是啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素[12]。作為促炎細(xì)胞因子，TNF-α除具有調(diào)節(jié)炎癥，免疫反應(yīng)，介導(dǎo)先天免疫外，還能刺激單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，具有廣泛的生物活性與T細(xì)胞表面的共刺激分子受體結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，并引發(fā)免疫反應(yīng)[13]。此外，多病原微生物可被TNF-α激活的炎性白細(xì)胞殺死。IL8是一種α型趨化因子，對(duì)各種白細(xì)胞具有趨化性和活化作用，使其在炎癥部位積聚，在炎癥和免疫反應(yīng)中起重要作用，還能釋放溶酶體酶并產(chǎn)生活性氧，并對(duì)周圍組織的損害，導(dǎo)致溶酶體酶的釋放和毛囊上皮破裂，是啟動(dòng)抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子[14]。

本次研究結(jié)果來看，觀察組總有效率高于對(duì)照組。兩組患者外周血TLR2表達(dá)水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療后兩組患者TLR2表達(dá)水平均下降，觀察組明顯低于對(duì)照組。表明異維A酸可以使TLR2及其相關(guān)炎癥因子低表達(dá)，從而使炎癥反應(yīng)受到抑制。當(dāng)與雷公藤多苷合用時(shí)，效果更強(qiáng)。兩組炎癥因子水平的比較顯示，治療前相關(guān)炎癥因子水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;治療后觀察組IL-4、IL-8、IL-17、TNF-α水平低于對(duì)照組。這幾種炎癥因子在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的重要作用進(jìn)一步闡明，TLR2在痤瘡炎癥反應(yīng)中起重要作用，與Xiao-Xiao Hou等[15]的相關(guān)研究結(jié)果一致。它通過識(shí)別P-acnes 細(xì)胞壁中的肽聚糖誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL8和TNF-α的合成，引起炎癥反應(yīng)，痤瘡患者的IL8和TNF-α濃度與TLR2的表達(dá)呈正相關(guān)。本次研究結(jié)果顯示，異維A酸可能對(duì)降低痤瘡炎癥性皮損的復(fù)發(fā)率有一定作用，當(dāng)與雷公藤多苷聯(lián)用時(shí)可有效抑制炎癥反應(yīng)，提高治療效果。兩組患者用藥期間不良反應(yīng)比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合異維A酸治療痤瘡可有效抑制炎癥因子的釋放，降低外周血TLR2的表達(dá)，提高治療效果。

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[收稿日期]2019-08-13

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