自噬在免疫性皮膚病中的研究進展

王云穎 康曉靜

[摘要]自噬是一種細胞自我降解的過程，清除受損或多余的蛋白質(zhì)和細胞器。當(dāng)細胞代謝能量不足時，細胞依靠自噬作用實現(xiàn)細胞內(nèi)成分的循環(huán)利用，從而維持自我穩(wěn)態(tài)和生存。近年來研究表明，多種皮膚病的病理過程中均伴有細胞自噬功能的改變。因此，研究皮膚病的細胞自噬具有重要的臨床意義，可能為臨床上免疫性皮膚病，如：白癜風(fēng)、紅斑狼瘡以及銀屑病的發(fā)病機制和靶向治療提供方向。

[關(guān)鍵詞]自噬;免疫性皮膚病;白癜風(fēng);紅斑狼瘡;銀屑病

[中圖分類號]R758.4+1? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）07-0180-03

Abstract：Autophagy is a process of cellular self-degradation that removes damaged or redundant proteins and organelles. When the metabolic energy of cells is insufficient， the cells rely on autophagy to achieve the recycling of the intracellular components to maintain maintaining homeostasis and survival.Recent studies have shown that the pathological process of various skin diseases are accompanied by the changes in cellular autophagy.Therefore，the study of autophagy in skin diseases may provide the direction for the pathogenesis and targeted therapy of clinically immune skin diseases such as vitiligo， lupus erythematosus and psoriasis.

Key words：autophagy;immune skin disease;vitiligo;lupus erythematosus;psoriasis

自噬是通過與溶酶體結(jié)合后降解受損細胞器及循環(huán)再利用胞質(zhì)內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的高度保守過程，與體內(nèi)多種免疫學(xué)功能有關(guān)，包括抗原識別、抗原提呈、淋巴細胞發(fā)育及體液免疫等[1-2]。目前的研究表明，自噬與白癜風(fēng)、紅斑狼瘡等疾病的病理生理過程以及對運動和衰老有著廣泛的聯(lián)系[3]。其穩(wěn)定性在保護不同類型的細胞免受氧化應(yīng)激方面起著重要的作用[4]。最新研究表明，自噬在一些免疫性皮膚疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在免疫性皮膚病中的作用研究進展綜述如下。

1? 自噬概述

自噬（Autophagy）即“自食（Self-eating）”是非原核生物中一種進化上高度保守的自我消耗過程。自噬機制在真核生物中是保守的，根據(jù)細胞內(nèi)的底物運送到溶酶體腔方式的不同，自噬分為三類：巨自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)的自體吞噬[5-6]。巨自噬是一種廣泛存在于真核細胞中的溶酶體依賴性降解途徑，是自噬的主要模式，將在下文中稱為“自噬”[2，7]。自噬是一種細胞內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)，它使細胞內(nèi)的大分子和損傷細胞器在溶酶體內(nèi)被降解成小分子供細胞重新使用。自噬在細胞的穩(wěn)態(tài)、生長、發(fā)育和疾病發(fā)生中起著重要的作用，在幾乎所有免疫反應(yīng)方面都具有良好的生理功能[8-10]。同時，很多證據(jù)表明自噬是多種疾病潛在的靶向治療，這些疾病包括自身免疫性疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、感染等[2]。然而只有少數(shù)學(xué)者研究了自噬對皮膚病發(fā)病機制的影響。

皮膚覆蓋面積約2m2，是人體最大的器官，作為人體的第一道防線，可防御紫外線輻射、病原體及有毒化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境刺激。自噬被認為是抵抗環(huán)境紊亂的內(nèi)源性防御機制之一，因此，自噬與皮膚穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，并可能在皮膚病的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用[11]。

2? 自噬與皮膚病

2.1 白癜風(fēng)：白癜風(fēng)是一種常見的慢性獲得性色素脫失性疾病，其特征為黑素細胞的喪失或功能障礙，患病率0.5%～1%[12]。目前白癜風(fēng)病因尚不明確，存在多種發(fā)病機制，主要有遺傳、自身免疫、氧化應(yīng)激、自身細胞毒和神經(jīng)假說等。

越來越多的研究表明，自噬通過多種機制在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在一項關(guān)于節(jié)段型白癜風(fēng)、泛發(fā)型白癜風(fēng)和健康人群的基因表達譜變化的研究中發(fā)現(xiàn)，泛發(fā)型白癜風(fēng)患者存在包含PSEN1，MAP1LC3A，ATG16L1，TM9SF1，LPCAT1，LRRK2，RAB33B，CAP1，ARSB，TNFAIP3，SUPT5H，PAFAH1B2，DAPK1和PARK2的14個差異表達基因參與了自噬過程及其調(diào)節(jié)[13]。來自韓國的一項關(guān)于非節(jié)段性白癜風(fēng)患者與健康對照者的隊列研究表明，紫外線輻射抗性相關(guān)基因（UVRAG）多態(tài)性與非節(jié)段性白癜風(fēng)易感性存在聯(lián)系[14]。UVRAG通過激活PI3K信號通路促進自噬，其調(diào)節(jié)自噬啟動步驟并在DNA損傷反應(yīng)中起作用[15]。UVRAG在各種癌癥類型中突變率高，并且UVRAG的突變通過損害DNA損傷修復(fù)來增加對化學(xué)療法的敏感性[16]。因此，干預(yù)自噬可能為白癜風(fēng)患者提供潛在的治療方法。與該結(jié)論一致，可通過誘導(dǎo)自噬治療白癜風(fēng)，如：維生素D類似物、西羅莫司和UVB治療。

關(guān)于白癜風(fēng)的發(fā)病機制提出的多種假說中，黑素細胞中的自身免疫和氧化應(yīng)激協(xié)同介導(dǎo)的毒性被廣泛接受。在白癜風(fēng)中，由于黑素合成過程中產(chǎn)生的促氧化狀態(tài)和遺傳抗氧化缺陷，黑素細胞特別容易受到氧化應(yīng)激的損傷[17]。自噬在防止氧化應(yīng)激造成的損傷中起到保護作用，自噬可以使表皮角質(zhì)形成細胞中的氧化應(yīng)激保持穩(wěn)定狀態(tài)，并維持黑素細胞的正常增殖和老化。自噬的缺陷可能破壞黑素細胞的抗氧化防御系統(tǒng)導(dǎo)致其發(fā)生氧化損傷[3]。核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是保護黑素細胞免受氧化損傷的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，氧化應(yīng)激下Nrf2的激活受損可導(dǎo)致抗氧化酶表達減少，從而增加黑素細胞的死亡[18]。最近的研究表明，Nrf2-ARE途徑通過誘導(dǎo)自噬來保護細胞免受各種促氧化劑刺激，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激下白癜風(fēng)黑素細胞的Nrf2-ARE途徑存在功能缺陷[18-19]。He Y等[20]發(fā)現(xiàn)由于Nrf2-p62途徑受損導(dǎo)致的自噬失調(diào)增加了白癜風(fēng)黑素細胞對氧化應(yīng)激的敏感性，從而促進了白癜風(fēng)的發(fā)展，證實了Nrf2-p62途徑的損傷是造成白癜風(fēng)黑素細胞自噬缺陷的原因之一。這些都表明自噬與氧化應(yīng)激有著密不可分的關(guān)系。

2.2 紅斑狼瘡：自噬與自身免疫性疾病密切相關(guān)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因不明的累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其特征是免疫細胞功能失調(diào)并產(chǎn)生引起組織和器官損害的自身抗體[21]。目前，越來越多的遺傳學(xué)、免疫學(xué)、細胞生物學(xué)及動物模型研究的證據(jù)闡明了自噬在SLE發(fā)生、發(fā)展和嚴重程度中的重要作用。

SLE最常見的致病機制之一是T淋巴細胞相關(guān)免疫調(diào)節(jié)失衡。研究發(fā)現(xiàn)，自噬參與了T淋巴細胞相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)。An等[22]采用流式細胞術(shù)對新近確診的SLE患者及健康對照者外周血Th17和調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，SLE患者的外周Th17和Treg細胞均表現(xiàn)出自噬激活，導(dǎo)致Th17/Treg免疫失衡，促炎反應(yīng)增強和Treg細胞功能降低。Gros等[23]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組及非狼瘡自身免疫性疾病患者相比，狼瘡易感小鼠模型和人類狼瘡患者的T淋巴細胞自噬增加。全基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一些自噬相關(guān)基因ATG5、ATG7、IRGM、DRAM1、CDKN1B、APOL1和MTMR3的單核苷酸多態(tài)性與SLE易感性相關(guān)。并且導(dǎo)致SLE發(fā)病的環(huán)境因素也與自噬有關(guān)[24-25]。在自噬中，紫外線輻射（UV）介導(dǎo)DNA損傷導(dǎo)致重要蛋白質(zhì)的破壞，例如ULK1及其調(diào)節(jié)劑AMBRA1[26];紫外線B輻射可以抑制SLE患者PBMC中miR-125b的活性并促進自噬[27]。Lee等[28]發(fā)現(xiàn)，環(huán)境刺激（如：紫外線、病毒感染等）SLE患者可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的自噬，從而誘導(dǎo)細胞死亡及抗dsDNA抗體產(chǎn)生，且T淋巴細胞凋亡水平明顯高于健康對照者。此外，自噬激活劑如胺碘酮、卡馬西平、氯丙嗪、可樂定、鋰、米諾環(huán)素、丙戊酸和維拉帕米與藥物性狼瘡發(fā)病相關(guān);氯喹和維生素D對SLE患者均具有治療作用，部分原因是抑制了自噬[22，29-30]。這都表明自噬在SLE的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

2.3 銀屑病：銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，影響著全球約2%的人口。它是一種多因素疾病，受遺傳和環(huán)境因素的影響，病理特征為炎癥和角質(zhì)形成細胞增殖[31]。

作為一種免疫介導(dǎo)的疾病，T淋巴細胞和相關(guān)的細胞因子是銀屑病發(fā)病機理的關(guān)鍵。越來越多的證據(jù)表明，炎癥性CD4+T細胞及輔助T（Th）17細胞通過產(chǎn)生IL-17在自身免疫和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，并在銀屑病中表達升高[32]。研究表明，IL-17A刺激的角質(zhì)形成細胞激活PI3K/ AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路，并通過同時抑制自噬小體形成和增強自噬通量來抑制自噬，通過激活PI3K/AKT/mTOR通路從而抑制自噬被認為是治療IL-17a介導(dǎo)的銀屑病的一種方法[33]。一項研究表明，銀屑病患者中Th17與Treg細胞的比例明顯高于正常對照組，這表明Th17和Treg之間的平衡在銀屑病的發(fā)病中起著重要作用。另一項研究表明，腹膜內(nèi)給予二甲雙胍可以改善急性移植物抗宿主病和致死性的臨床嚴重性，這與Th1和Th17的減少以及Th2和Treg細胞的增加有關(guān)。此外，二甲雙胍處理的Th17細胞通過增強的自噬作用轉(zhuǎn)化為Treg細胞[34]。如上所述，當(dāng)Th17減少而Treg細胞增加時，自噬被增強。銀屑病患者中Th17與Treg細胞的比例升高;因此，自噬減少可能通過Th17和Treg細胞影響銀屑病。

自噬可通過先天性和獲得性免疫系統(tǒng)干預(yù)慢性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，ATG16L1基因的多態(tài)性（rs10210302， rs12994971， rs2241880， rs2241879， rs13005285）增加了尋常型銀屑病的風(fēng)險。ATG16L1基因編碼ATG16L1蛋白，ATG16L1蛋白是自噬所必需的大蛋白復(fù)合體的關(guān)鍵組成部分。ATG16L1缺乏影響信號通路上的自噬機制，這些信號通路調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生，并導(dǎo)致有毒的受損蛋白質(zhì)和細胞器的積累，從而導(dǎo)致細胞死亡、組織損傷和慢性炎癥[32]。此外，ATG16L1基因產(chǎn)物通過自噬機制介導(dǎo)的過程在細菌處理和抗原呈遞中起著重要作用，細菌感染后可使銀屑病加重。Lee等[35]發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細胞通過自噬負反饋調(diào)節(jié)支架蛋白p62表達，敲除p62基因后可減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生和細胞增殖。Mahil等[36]發(fā)現(xiàn)銀屑病危險基因AP1S3突變導(dǎo)致自噬相關(guān)基因SQSTM1的表達增強，從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞中IL-36的上調(diào)并引起皮膚炎癥。Olufolake等[25]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚中LC3、ULK1、WIP1等自噬標志物表達水平的缺失或降低表明自噬可能被阻斷或受損，而在健康人中這些自噬標志物都表達正常，說明自噬在維持表皮屏障功能具有重要作用。因此，自噬的藥理學(xué)上調(diào)可能是治療銀屑病的一種新策略。許多一線藥物可通過誘導(dǎo)自噬的活化治療銀屑病，如：維生素D類似物、維甲酸類、西羅莫司和UVB治療。

3? 小結(jié)

目前，雖然自噬在醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域都有了較深入的研究，但在皮膚疾病方面的研究尚較少。深入研究細胞自噬在皮膚疾病發(fā)生發(fā)展中的具體作用及調(diào)節(jié)機制，具有重要的理論價值和現(xiàn)實意義，可能為臨床上免疫性皮膚病如白癜風(fēng)、紅斑狼瘡以及銀屑病的診斷和治療提供新的靶點。

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[收稿日期]2020-01-03

本文引用格式：王云穎，康曉靜.自噬在免疫性皮膚病中的研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（7）：180-183.