來曲唑治療多囊卵巢綜合征臨床研究*

耿 女，曾 彬，李 翠，張惠娟，寧艷春，樊桂玲，韓寶生

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）為婦科臨床常見內分泌及代謝異常疾病，臨床癥狀為排卵減少或不排卵，體內激素調節功能紊亂，以及高雄激素血癥等，多導致月經不調、陰道不規則出血、不孕不育、多毛、痤瘡，嚴重影響患者的生育能力[1-2]。臨床治療PCOS 多采用降低高雄激素血癥的藥物、促排卵藥物、促性腺激素藥物等[3-4]，其中，促排卵藥物氯米芬應用較多，但該藥長期應用影響激素水平，從而影響臨床療效。隨著研究的不斷深入，第3 代芳香化酶抑制劑來曲唑也逐漸應用于PCOS的治療[5-6]。本研究中觀察了來曲唑治療PCOS 的效果及對患者內脂素、脂聯素等激素水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中華婦產科學》[7]和《多囊卵巢綜合征診斷標準和診療指南》診斷標準[8]，并排除其他疾病（如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤）后確診；年齡不小于18 歲，均處育齡期；對本研究擬用藥物無嚴重過敏反應和禁忌證。本研究方案經醫院醫學倫理學委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：并發其他婦科疾病；入組前2 周內服用過類似治療藥物，可能影響觀察指標的檢測結果；精神狀態異常，不能配合療效評估；嚴重的心、肝、腎功能不全；自身免疫性疾病；惡性腫瘤。

剔除標準：自愿中途退出本研究；未按本研究擬訂治療方案服藥；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫院門診2017 年3 月至2019 年3 月收治的PCOS 患者106 例，按入院先后順序編號，奇數號患者納入觀察組，偶數號患者納入對照組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=53）

1.2 方法

對照組患者給予枸櫞酸氯米芬膠囊（氯米芬，上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021107，規格為每粒50 mg）口服，每次1 粒，每日1 次，自月經周期的第5 天開始，連服5 d。觀察組患者在月經周期第5 天開始口服來曲唑片（Novartis Pharma Stein AG 公司，進口藥品注冊證號H20090304，規格為每片2.5 mg），每次1 片，每天1 次，連續服用5 d 后停藥，在下一次月經周期的第5 天重復給藥。對于部分閉經或月經紊亂患者，于陰道不規則出血后的第5 天開始服用，方法同上。兩組患者均連續服藥3 個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：兩組患者治療前后以Vivid i 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司）進行超聲檢查，測量子宮內膜厚度、卵泡個數，并進行比較。于入院當天、治療結束后采集患者的空腹靜脈血，置含肝素抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離得血清，采用化學免疫發光法檢測患者的血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、內脂素、脂聯素水平，試劑盒購自上海阿拉丁科技有限公司，按說明書進行操作。統計并比較兩組患者治療期間的排卵率、妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率。

療效判定：患者前述臨床癥狀明顯好轉或接近正常，月經周期、激素水平有一定好轉，為有效；患者各項癥狀無改善，月經周期不規則，激素水平無改善，為無效。

安全性：觀察治療期間患者惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、關節痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。觀察組有效率為88.68%，明顯高于對照組的71.70%（χ2=4.810，P=0.028 ＜0.05）。

表2 兩組患者卵泡數及子宮內膜厚度比較（±s，n=53）

表2 兩組患者卵泡數及子宮內膜厚度比較（±s，n=53）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表5 同。

組別卵泡數（個） 子宮內膜厚度（mm）觀察組對照組t 值P 值治療前15.21±2.63 15.71±2.68 0.969 0.335治療后8.80±1.79*10.95±2.03*5.783 0.000治療前8.09±1.92 8.38±1.87 1.059 0.292治療后11.92±2.12*10.46±2.13*3.537 0.001

表3 兩組患者隨訪結果比較[例（%），n=53]

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=53]

表5 兩組患者激素水平比較（±s，n=53）

表5 兩組患者激素水平比較（±s，n=53）

T（ng/L） LH（U/L） E2（ng/L） 內脂素（μg/L） 脂聯素（mg/L）組別觀察組對照組t 值P 值治療前2.21±0.63 2.31±0.68 0.785 0.434治療后0.80±0.32*0.95±0.39*2.165 0.033治療前16.34±3.87 17.21±3.94 1.147 0.254治療后7.87±2.09*9.91±2.33*4.745 0.000治療前976.98±98.75 982.69±99.73 0.296 0.768治療后434.02±71.32*495.45±82.68*4.096 0.000治療前91.28±13.22 90.32±13.29 0.373 0.710治療后62.87±8.92*70.43±9.54*4.214 0.000治療前4.11±1.34 4.42±1.45 1.143 0.256治療后6.98±1.96*6.07±1.68*2.717 0.008

3 討論

PCOS 以育齡期婦女無排卵、高雄激素血癥為特征，為復雜的內分泌代謝紊亂性疾病，最終導致月經周期不規律，甚至不孕不育。研究發現，患者無排卵或排卵稀少是PCOS 患者不孕的主要原因，故促進排卵是有效的治療方法[9]。氯米芬過去常作為首選的促排卵藥物應用于治療PCOS。其作用機制為通過與下丘腦雌激素受體相結合，阻滯中樞神經系統對循環中的雌激素水平的感應，促進脈沖式促性腺激素釋放激素（GnRH）和促性腺激素分泌，從而使卵泡生長和發育，并有效促進卵泡的募集，形成黃體，促進排卵[10]。但其對患者的性激素水平平衡態有較大影響，可能造成子宮內膜與卵泡發育的不同步，從而影響患者的妊娠成功率。且部分患者會出現不耐受，導致敏感性降低，排卵率下降等。

來曲唑為新型芳香化酶抑制劑，通過降低外周雌激素水平，解除雌激素對垂體、下丘腦的負反饋調節機制，促進內源性促性腺激素分泌，從而促進卵泡的生長發育。來曲唑還能改善機體內的雌激素及其他性激素的動態平衡，促進排卵過程順利進行，并與精子結合，便于精子的穿透和受精卵的著床[11-12]。

本研究中，相比于對照組，觀察組患者的臨床療效顯著提高。治療后，觀察組患者的卵泡數少于對照組，子宮內膜厚度大于對照組，均表明來曲唑促排卵作用優于氯米芬。治療后，觀察組患者的T，LH，E2和內脂素水平均低于對照組，脂聯素水平高于對照組，表明來曲唑對患者的雌激素及相關激素的水平改善效果更顯著。

氯米芬誘導卵泡生長發育后，無法進一步抑制LH，T，FSH 等激素的不斷釋放過程，導致多個卵泡一起生長，最終可能導致多胎妊娠激素水平紊亂。來曲唑可在促排卵過程中誘導卵泡生長后的E2對下丘腦、垂體呈抑制性負反饋調節作用，從而抑制LH，T，FSH 等激素的合成分泌，保障主導卵泡的有效發育。

內脂素最早從有活性的外周血淋巴細胞中分離出來，與B 細胞成熟度有關，是與細胞周期有關的細胞內蛋白。新近發現其在內臟脂肪中呈特異性高表達，且與肥胖相關。已證實內脂素mRNA 在人和小鼠的內臟脂肪組織中廣泛存在。高糖、高脂模型小鼠內臟內脂素水平明顯增高，給糖尿病模型小鼠直接輸注內脂素能改善其體內胰島素敏感性。2 型糖尿病患者血清中的內脂素水平顯著高于非糖尿病患者。內脂素、脂聯素為2 種與機體糖代謝、脂質代謝相關的標記蛋白，內脂素屬脂肪細胞因子，通過內臟脂肪細胞產生，參與機體的糖脂代謝，PCOS 患者由于多伴肥胖、高血糖等表現，其體內的內脂素水平偏高，而來曲唑可顯著降低患者體內的內脂素水平[13]。

脂聯素是胰島素超敏化激素，能加強胰島素抑制糖異生的作用，在PCOS 患者體內由于胰高血糖素占據優勢，造成脂聯素水平偏低。本研究中來曲唑的應用則能升高脂聯素水平，初步推測，來曲唑發揮治療PCOS 的作用與降低內脂素水平和升高脂聯素水平有關[14-15]。觀察組患者的排卵率、妊娠率均高于對照組，OHSS 發生率低于對照組，表明觀察組患者妊娠結局更好。來曲唑對雌激素受體影響小，對下丘腦雌激素受體無抑制作用，可減少激素水平紊亂對卵巢的過度刺激[16]。兩組患者治療期間不良反應發生率均處于較低水平。

綜上所述，來曲唑治療PCOS，可改善患者的臨床癥狀，其作用機制與降低內脂素水平和升高脂聯素水平有關。