甲氨蝶呤致尿毒癥相關肺損傷1 例

古曉燕，龔德華

（南京大學醫學院附屬金陵醫院·東部戰區總醫院，國家腎臟疾病臨床醫學研究中心·全軍腎臟病研究所，江蘇 南京 210016）

1 臨床資料

患者，男，48 歲，常規血液透析（每周3 次）5 年，因進行性皮疹1 個月入院。入院前1 個月手臂開始出現皮疹，呈瘙癢的紅色斑塊，并伴緊張性水泡形成，逐漸擴散至軀干。在當地醫院接受口服抗過敏藥物治療1 周，因皮疹惡化而轉至我院。入院后行皮膚活檢術，根據病理和免疫熒光檢查診斷為大皰性類天皰瘡，口服潑尼松龍每日60 mg 和涂抹鹵米松，療程2 周。皮疹未得到控制，加用甲氨蝶呤（MTX）每次10 mg、每周1 次，逐漸減少潑尼松龍的用量。MTX 治療12 d 后，患者突感胸悶和呼吸困難，并伴有輕微咯血，且癥狀逐漸加重，吸氧后血氧飽和度降低（89%）；呼吸音清晰，未聞及羅音，動脈血氧分壓50 mmHg（氧合指數151 mmHg）；喉鏡檢查示喉部水腫和血泡；血常規檢查示白細胞計數2.1×109/L，血小板67×109/L，血紅蛋白56 g/L；血生化檢查示肝功能正常，血尿素氮37.5 mmol/L，肌酐750 μmol/L，C 反應蛋白12.5 mg/L，腦鈉肽原76.1 pmol/L。胸部CT 示雙側彌漫性磨玻璃樣改變（第2 次給藥后5 d，見圖1）；MTX 血藥濃度為0.12 μmol/L（第2 次給藥后7 d）；骨髓檢查示有輕微骨髓抑制；血培養病原菌或真菌均為陰性。

圖1 第2 次給藥后5 d 胸部CT（雙側肺部彌漫性磨玻璃樣影）

停用MTX，給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、亞葉酸鈣、預防性抗生素莫西沙星、口服潑尼松（每日40 mg）和強化透析方案每日1 次。胸部CT 示肺部病變無改善（第2 次給藥后8 d，見圖2），MTX 濃度為0.14 μmol/L（第2 次給藥后10 d）?？紤]為MTX 相關肺炎?；颊哐“搴桶准毎嫈翟诘?0 天恢復正常。雖加強了透析脫水（透析后體質量減輕了4.2 kg），但患者的呼吸困難癥狀仍未緩解。轉到醫院重癥監護病房接受連續性靜脈靜脈血液濾過（CVVH）治療（第2 次給藥后11 d）。CVVH 開始24h 后，呼吸困難癥狀改善，動脈血氧分壓升至95mmHg（氧合指數287 mmHg），MTX 濃度降至0.07 μmol/L（第2 次給藥后12 d）。3 d 后停用CVVH，繼續常規透析。停止CVVH 后1 d，MTX 濃度回升至0.1 μmol/L。胸部CT 示肺部大致正常（第2 次給藥后19 d，見圖3），患者出院。

圖2 第2 次給藥后8 d 胸部CT（兩肺紋理稍增多，透亮度減低，兩肺內見彌漫分布磨玻璃密度影，邊界不清，以兩肺內、中帶為著，外帶少見，較前未見明顯改善）

2 討論

MTX 是抗代謝物質，通過與二氫葉酸還原酶結合，競爭性地抑制二氫葉酸轉化為四氫葉酸，后者是DNA合成必需物質，MTX 不僅可干擾癌細胞的生長，還可損害骨髓、皮膚、黏膜、胃腸道等快速分裂的細胞。大劑量MTX 治療指靜脈給藥劑量大于500 mg/m2，主要用于各種惡性腫瘤，低劑量方案（每周1 次，每次5 ～25 mg）廣泛用于治療類風濕關節炎等風濕性疾病。MTX 毒性與濃度和時間相關，且會出現反彈[1]，高血清濃度或長時間暴露會危及生命，服用MTX 后血漿MTX 濃度持續升高（24 h 時大于5.0 μmol/L，48 h 時大于1.0 μmol/L，72 h 時大于0.1 μmol/L）預示著毒性進一步發展[2]。同時，MTX 在體內代謝影響因素較多，故個體間差異較大，可能存在相同單位體積用藥，或者相同劑量用藥每次血藥濃度相差較大的情況。糖尿病、低白蛋白血癥、風濕關節炎相關肺胸膜病變可用金制劑、柳氮磺吡啶、青霉胺治療，與依托泊苷、磺胺類、非甾體抗炎藥物、巴比妥類藥物、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物合用增加肺毒性。MTX 與各種藥物不良事件有關，如肝毒性、腎功能障礙、胃腸功能障礙、低血壓、間質性肺炎及增加易感性[3]。應用MTX 的兩大嚴重并發癥為全血細胞減少[4 -5]和間質性肺炎。

MTX 相關肺炎發病率為3.5% ～7.6%[6]，死亡率為17.6%[7]。同時，毒性與濃度和時間相關，故需盡快將MTX 濃度降至安全濃度。高于90%的MTX 及其代謝產物是通過腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收機制排泄的，清除率隨腎損害程度的加重而降低。終末期腎病患者腎功能損害嚴重，MTX 排泄障礙，故需慎用MTX。

MTX 致尿毒癥患者相關肺損傷的診斷是基于病史和MTX 用藥史、影像學表現。其他診斷方法，如肺功能測試和支氣管肺泡灌洗有輔助作用。最常用的診斷標準包括患者在出現肺部癥狀前的MTX 用藥史，排除感染和其他肺部疾病，基于臨床特征的高度懷疑，與藥物所致肺毒性一致的肺病理，胸部X 線攝片上新的或正在演變的肺部炎癥，以及在停用MTX 或激素治療后好轉的證據。

圖3 第2 次給藥后19 d 胸部CT（肺部病變消失）

體外透析療法快速清除MTX 是挽救生命的有效方法，CVVH 在清除MTX 方面比血液透析有優勢[8]。該病例常規治療無改善，行CVVH 治療24 h 后呼吸困難癥狀改善，動脈血氧分壓升高，MTX 濃度由0.14 μmol/L降至0.07 μmol/L，胸部CT 示基本正常。MTX 分子量為454 Da，體內分布容積較大（0.4 ～0.8 L/kg），蛋白結合率50%，主要分布在組織和第三間隙中，血液中成分較少，當血液中部分MTX 被清除后，組織中的可釋放到血液中，造成MTX 濃度“反跳”。CVVH 是長期緩慢的、模擬腎臟生理狀態的清除過程，因此可較好地清除分布容積較大的藥物，同時可較好地預防其“反跳”。CVVH在清除MTX 方面比間歇性血液透析更符合生理狀態，對血流動力學影響小，容量波動小，溶質清除率高，尤其適用于危重患者。

MTX 可用于風濕免疫科常見疾病，但對于血液透析等腎功能受損患者，排泄功能障礙更易產生MTX 蓄積，從而發生全血細胞減少、間質性肺炎等不良反應。使用MTX 的患者若出現低氧血癥、呼吸急促、干咳等癥狀，常規抗感染治療無效且無感染依據時，結合患者病史及MTX 用藥史，應考慮MTX 相關性肺炎的可能。對于危重患者應盡早使用CVVH，以挽救其生命。