咖啡因聯合神經節苷脂治療呼吸衰竭腦損傷早產兒臨床觀察*

桑躍芬，蘇留根，劉淑會

（河北省故城縣醫院，河北 衡水 253800）

呼吸衰竭是影響新生兒生命健康的重大危險因素，特別是對于孕周小于37 周的早產兒，其器官發育尚未成熟，自身抵抗力、免疫力、生存能力處于較低水平，極易發生呼吸衰竭[1-2]。早產兒出現呼吸衰竭后，由于機體肺通氣、換氣功能嚴重障礙，不能進行正常的氣體交換，進一步導致腦部缺氧、二氧化碳潴留，引發腦組織損傷，嚴重影響患兒的神經行為能力，若不及時有效進行干預，甚至會致殘或致死[3]。目前，常用枸櫞酸咖啡因靜脈注射，可一定程度緩解患兒的呼吸通氣功能，但對腦損傷的逆轉作用欠佳，改善腦損傷神經行為能力的效果也不夠理想[4]。神經節苷脂為腦保護劑，可穩定腦部神經細胞膜的結構與功能，對腦部的神經行為能力有顯著改善作用[5]。本研究中觀察了咖啡因聯合神經節苷脂治療呼吸衰竭腦損傷早產兒的臨床療效及對患兒神經行為的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《諸福棠實用兒科學（第8 版）》中呼吸衰竭腦損傷診斷標準[6]并確診；均為早產及低出生體質量兒（孕周＜37 周，體質量＜2.5 kg）；對本研究擬用藥物無嚴重過敏反應；基礎資料、臨床資料完整。本研究方案符合《赫爾辛基醫學宣言》中倫理學要求，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：先天性疾?。òùx性疾病、先天畸形、遺傳性疾?。?；原發性顱內出血、敗血癥及相關感染性疾??；原發性中樞神經系統疾病。

脫落/剔除標準：中途自愿退出本研究；未按本研究治療方案服藥；檢查指標缺失，不能有效評估療效。

病例選擇與分組：選取醫院2017 年8 月至2019 年8 月收治的呼吸衰竭腦損傷早產兒86 例，按接診先后順序隨機分為觀察組和對照組，各43 例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=43）

1.2 方法

兩組患兒均予基礎治療，包括維持環境的通風及換氣，進行吸氧、心肺復蘇，并維持血壓、心率處于正常范圍，降低顱內壓，消除腦水腫，控制驚厥，維持水電解質平衡；并予枸櫞酸咖啡因注射液（意大利Alfa Wassermann SpA 公司，進口藥品注冊證號H20130109，規格為每支1 mL ∶20 mg）靜脈泵注，初始劑量20 mg/kg，維持劑量10 mg/kg，每日1 次。觀察組患兒加用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液（北京賽升藥業股份有限公司，國藥準字H20093980，規格為每支2 mL ∶20 mg）2 mL 加入0.9%氯化鈉注射液30 mL，靜脈滴注，每日1 次。兩組均連續治療7 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）神經行為能力。于治療前后采用新生兒神經行為（NBNA）評分評價患兒神經行為能力，該量表包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射、一般反應等方面，滿分40 分，得分越高表明患兒神經行為能力越好。2）身體發育狀況。分別于治療前后采用貝利嬰兒發展量表評價患兒的身體發育狀況，該量表包括智力發育指數（MDI）、精神運動發育指數（PDI）、精神運動發育商（DQ）3 個方面，滿分均為100 分，得分越高表明患兒發育狀況越好。3）血清學指標。分別于治療前后1 d 采集患兒的空腹靜脈血各約3 mL，離心，分離得血清，采用Varioskan LUX 型多功能酶標儀（美國Thermo Fisher 公司），以酶聯免疫吸附法檢測患兒的神經烯醇化酶（NSE）、皮質醇（Cor）、腎上腺素（E）水平。檢測試劑盒均購自美國Sigma-Aldrich 公司，嚴格按儀器操作規程和試劑盒說明書操作。

療效判定[7]：顯效，意識恢復，肌張力正常，呼吸正常，有正常的原始神經反射，驚厥癥狀顯著減少或消失，NBNA 評分升高≥70%；有效，治療后各項癥狀均有一定改善，NBNA 評分升高30% ～69%；無效，治療后各項癥狀均無明顯改善，NBNA 評分升高＜30%?？傆行?顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患兒惡心嘔吐、皮疹、低血壓、驚厥等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患兒貝利嬰兒發展量表評分比較（±s，分，n=43）

表2 兩組患兒貝利嬰兒發展量表評分比較（±s，分，n=43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3 和表4 同。

組別MDI PDI DQ觀察組對照組t 值P 值治療前63.02±6.87 62.19±6.90 0.559 0.578治療后81.34±8.12*76.19±8.09*2.946 0.004治療前65.56±7.43 64.67±7.09 0.568 0.571治療后83.35±8.09*79.21±8.02*2.383 0.019治療前58.13±7.09 57.09±7.14 0.671 0.504治療后83.54±7.68*79.04±7.75*2.705 0.008

表3 兩組患兒血清學指標比較（±s，n=43）

表3 兩組患兒血清學指標比較（±s，n=43）

組別NSE（ng/mL） Cor（ng/mL） E（pg/L）觀察組對照組t 值 P 值治療前67.31±8.31 68.42±7.54 0.649 0.519治療后45.23±6.35*51.78±7.09*4.513 0.000治療前178.38±29.83 174.87±30.87 0.536 0.593治療后107.56±16.35*123.09±18.87*4.079 0.000治療前1.38±0.37 1.43±0.40 0.602 0.549治療后0.47±0.20*0.62±0.29*2.792 0.009

表4 兩組患兒新生兒神經行為評分比較（±s，分，n=43）

表4 兩組患兒新生兒神經行為評分比較（±s，分，n=43）

行為能力 被動肌張力 主動肌張力 原始反射 一般反應組別觀察組對照組t 值P 值治療前5.09±1.64 5.25±1.78 0.433 0.666治療后8.23±1.83*7.03±1.75*3.108 0.003治療前3.13±0.70 3.21±0.80 0.493 0.623治療后6.56±1.41*5.74±1.38*2.725 0.008治療前2.93±0.70 3.02±0.76 0.571 0.569治療后6.09±1.31*5.31±1.35*2.719 0.008治療前2.22±0.49 2.29±0.50 0.656 0.514治療后5.39±1.22*4.70±1.09*2.766 0.007治療前2.98±0.79 2.88±0.75 0.602 0.549治療后5.98±1.46*4.95±1.34*3.408 0.001

表5 兩組患兒臨床療效比較[例（%），n=43]

表6 兩組患兒不良反應發生情況比較[例（%），n=43]

3 討論

早產兒由于在母體內生長發育時間較短，其胸廓、肺部組織發育不完全，肺部組織中的血管、活性物質、肺泡組織等功能嚴重不足，出生后易出現呼吸功能衰竭。呼吸功能衰竭發生后，由于肺部不能進行正常的氣體交換而導致機體內二氧化碳濃度升高及相對缺氧，從而引起大腦組織缺血缺氧，持續長時間的缺血缺氧狀態會引發腦部組織的功能性損傷，嚴重影響患兒的生活質量，并對其神經行為能力產生不良影響[7-8]。因此，有必要對該類患兒開展積極有效的干預，緩解患兒呼吸衰竭癥狀及對腦部功能的損傷。枸櫞酸咖啡因是近年臨床治療新生兒呼吸暫停的首選藥，作用機制是通過刺激中樞神經系統，刺激患兒的呼吸中樞，增強呼吸肌張力，調節呼吸通氣量，降低機體的氣道阻力，從而改善呼吸功能[9]；同時，還可提高機體對二氧化碳的敏感性，放射性增強機體的呼氣功能，促進二氧化碳排出。在既往報道中，枸櫞酸咖啡因的應用能顯著改善患兒的呼吸癥狀，但對于已出現腦損傷的逆轉和糾正能力不足[10]，故還需加以相應的輔助治療。

本研究結果顯示，觀察組患兒的臨床療效優于對照組，表明神經節苷脂的輔助治療能提高療效，改善患兒的腦水腫、腦缺血等腦損傷癥狀。單唾液酸四己糖神經節苷脂廣泛存在于機體中樞神經系統中，是中樞神經細胞膜的重要組成部分[11]。其分子結構由疏水性神經酚胺和親水性唾液酸寡糖基團組成，故易通過血腦屏障，與損傷的神經細胞結合，從而對腦部神經細胞的組織結構發揮保護作用，降低各種炎性因子對腦組織神經細胞的興奮性神經毒性損傷及腦水腫，降低氧自由基水平，抑制神經細胞凋亡，改善腦局部血流，進一步改善患兒臨床癥狀[12]。觀察組患兒的NBNA 評分、貝利嬰兒發展量表評分均優于對照組，提示外源性單唾液酸四己糖神經節苷脂可通過保護腦部神經組織功能，改善患兒的神經行為能力，進一步緩解患兒的意識喪失、腦水腫、驚厥等癥狀；患兒的發育狀態（包括智力發育指數、精神運動發育指數）均得到改善。觀察組患兒的NSE，Cor，E 等血清學指標水平均低于對照組，從分子學角度進一步證實神經節苷脂對腦損傷功能的改善。觀察組增加外源性神經節苷脂治療后，患兒不良反應未明顯增加。神經節昔脂是機體固有物質，機體對于純化的神經節昔脂的耐受性良好，不會導致嚴重不良反應的發生[13]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因聯合神經節苷脂治療呼吸衰竭腦損傷早產兒，能迅速改善患兒的各項癥狀，提高神經行為能力，降低其NSE，Cor，E 等血清學指標，改善神經行為和血清學指標，提高其神經系統和智力發育狀態。