流感嗜血桿菌耐藥率與抗菌藥物使用強度相關性研究

盧少歡，蒙光義，彭評志，鐘麗球，周麗娟，韋鳳華

（廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院，廣西 玉林 537000）

流感嗜血桿菌（HI）屬革蘭陰性菌，分為有莢膜的可分型和無莢膜的不定型兩大類，其中莢膜類乙類HI（HIb）致病力最強，常危及患兒生命[1]。HI 為社區獲得性肺炎的主要病原菌，還可引起中耳炎、鼻竇炎、外陰炎、關節炎，甚至腦膜炎、敗血癥等[2-5]，易感人群為兒童和老年人等免疫力相對低下者[6-8]。近年來，由于抗菌藥物的廣泛使用，該菌的檢出率逐年升高[6]，HI 耐藥日益嚴重，尤其對氨芐西林及復方新諾明的耐藥性顯著上升[9]，應引起臨床關注。本研究中探討了HI 耐藥率與抗菌藥物使用強度（AUD）的相關性，為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

從醫院信息系統收集2012 年至2018 年曾進入醫院抗菌藥物消耗量前10 位藥品的相關信息，根據世界衛生組織推薦的限定日劑量（DDD 值）計算抗菌藥物的使用頻度（DDDs）及使用強度（AUD）。DDDs=某藥年銷售總量/DDD 值；AUD=某藥DDDs/同期住院患者人天數×100。采用WHONET 5.5 軟件分析HI 耐藥情況，SPSS 22.0 統計學軟件分析數據。計數資料行χ2檢驗，HI 耐藥率與AUD 的相關性行Pearson 相關分析。r＞0.8為高度相關；P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1 至表7。

3 討論

HI 的檢出人群以兒童為主，以兒科分離率高，標本類型主要為痰標本[6，10-12]。我院情況相似。可見，HI 主要定植在呼吸道，主要感染呼吸道，兒童、老人易感。

氨芐西林原為治療HI 的首選藥物[13]。近年來，由于抗生素的廣泛使用，氨芐西林和復方新諾明的耐藥率總體呈上升趨勢（2018 年起下降）。本研究結果顯示，2018 年，我院氨芐西林和復方新諾明的耐藥率稍高于中國細菌耐藥監測網（CHINET）2018 年數據及其他文獻報道[6-7，14-16]。該2 種藥物對HI 的耐藥率均超過50%，不再適合用于HI 感染的經驗用藥。產β-內酰胺酶菌株對氨芐西林100%耐藥[12]，非產β-內酰胺酶菌株部分對氨芐西林耐藥，耐藥機制分別為產β-內酰胺酶[6]，以及青霉素結合蛋白（PBPs）改變和外膜蛋白（OMP）通透性下降[12，16-17]。大部分情況下，直接進行β-內酰胺酶試驗可快速檢測對氨芐西林和阿莫西林是否耐藥[7]。β-內酰胺酶分為TEM 型和ROB 型，國內以TEM 型為主[7，17-18]。根據相關報道，HI 對復方新諾明的耐藥率約為80%，與本研究結果基本一致[11，19]，其耐藥機制主要與二氫葉酸還原酶的產生有關。

表1 2012 年至2018 年醫院HI 標本來源

表2 2012 年至2018 年HI 臨床檢出科室分布

表3 2012 年至2018 年HI 在醫院住院部送檢標本中檢出革蘭陰性菌的分布

表4 HI 在醫院住院部兒童及新生兒送檢標本中檢出革蘭陰性菌的分布

表5 2012 年至2018 年HI 耐藥情況變化[例（%）]

表6 醫院2012 年至2018 年常用抗菌藥物AUD

本研究結果顯示，HI 對頭孢曲松的耐藥率最低，其次為左氧氟沙星和氨芐西林舒巴坦，CHINET 2018 年數據顯示，HI 對美羅培南、左氧氟沙星、頭孢曲松、氯霉素的耐藥率低于10%，對阿莫西林克拉維酸鉀的耐藥率低于20%，對阿奇霉素、氨芐西林舒巴坦的耐藥率低于30%，對頭孢呋辛的耐藥率低于40%。我院HI 對左氧氟沙星的敏感率低于全國數據，而對頭孢曲松的敏感率與全國數據相當。《熱病：桑德福抗微生物治療指南》（新譯第46 版）[20]指出，治療HI 所致腦膜炎、會咽炎及其他危及生命的疾病首選頭孢噻肟、頭孢曲松，非危及生命的疾病首選阿莫西林克拉維酸鉀及口服第2、第3 代頭孢菌素類，如敏感且β-內酰胺酶陰性可次選氨芐西林、氟喹諾酮類。針對兒童HI 感染，可參考《兒童流感嗜血桿菌感染診斷及治療專家建議》[3]，輕癥首選口服第3 代頭孢菌素類藥物，癥狀較重者靜脈給予第3 代頭孢菌素類藥物，敗血癥、腦膜炎等重癥可選用碳青霉烯類抗菌藥物，如美羅培南。

相關性研究結果顯示，HI 對氨芐西林的耐藥率與美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦的AUD呈正相關（P ＜0.05），對復方新諾明的耐藥率與美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、莫西沙星、替加環素的AUD 呈正相關（P ＜0.05），可見，HI 對某一藥物產生耐藥可能與該藥或其他藥物的AUD 有關，因此，監測HI 的耐藥率及抗菌藥物AUD 相關性可為臨床合理用藥提供參考，同時能降低抗菌藥物的耐藥率。

HI 的耐藥性與抗菌藥物的選擇性壓力有一定相關性，本研究為HI 的防治和抗菌藥物的規范化應用提供了一定參考。加強抗菌藥物的監控，促進其合理應用，是減緩細菌耐藥的重要措施。但細菌耐藥受多種因素的影響，收治患者自身因素也會導致生態學偏倚而影響統計結果，后續研究應充分考慮并盡量排除上述干擾。