結直腸癌患者的血清癌胚抗原、甲胎蛋白和糖類抗原19-9水平及臨床意義

敬秀平，劉珊，宋小平

四川大學華西廣安醫院1肛腸科，2綜合科，成都 638000

結直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，近年來中國結直腸癌的發病率和病死率逐漸升高，復發和轉移率較高，嚴重危害人們的生命健康[1]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是常見的腫瘤標志物，在腫瘤體積較小而無法被影像學檢查發現時，即可在患者血清中檢測出上述蛋白表達異常，其在消化道惡性腫瘤的診斷、病情評估、治療方式選擇及術后隨訪中均具有重要價值[2]。研究表明，消化道惡性腫瘤患者的血清CEA、CA19-9水平明顯升高，術前血清CA19-9水平有助于判斷結直腸癌患者預后[3]。另有研究表明，與CEA、AFP或CA19-9單獨檢測相比，3種腫瘤標志物聯合檢測能夠提高診斷的靈敏度，有助于提高結直腸癌的早期檢出率[4]。腫瘤的臨床分期、病理分級及有無淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素[5]。本研究通過檢測結直腸癌患者的血清CEA、AFP及CA19-9水平，分析其與結直腸癌患者臨床特征及預后的關系，旨在為結直腸癌的臨床診斷和預后判斷提供依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2015年1月于四川大學華西廣安醫院治療的80例結直腸癌患者，作為結直腸癌組。納入標準：①經病理檢查確診為結直腸癌；②均為原發性腺癌；③接受結直腸癌根治術；④無嚴重心肺肝腎疾病；⑤無其他惡性腫瘤。排除標準：①術前接受過放化療或分子靶向治療；②有家族遺傳性息肉病或炎性腸病病史。80例患者中，男52例，女28例；年齡為31～76歲，平均年齡為（56.7±10.4）歲；結腸癌39例，直腸癌41例；腫瘤直徑為1.2～12.3 cm，平均腫瘤直徑為（3.5±5.6）cm；大體分型：潰瘍型42例，隆起型28例，浸潤型10例；組織類型：管狀腺癌39例，乳頭狀腺癌27例，黏液腺癌14例；分化程度：高分化31例，中分化41例，低分化8例；美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）結直腸癌 TNM 分期[6]：Ⅰ期9例，Ⅱ期26例，Ⅲ期38例，Ⅳ期7例；有淋巴結轉移45例，無淋巴結轉移35例。另選擇同期30例健康體檢者作為健康對照組，其中男18例，女12例；年齡32～78歲，平均年齡（52.1±8.2）歲。兩組研究對象的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有研究對象均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標及檢測方法

采集結直腸癌組患者術前及健康對照組體檢時的清晨靜脈血5 ml，2000 r/min離心15 min，采用電化學發光免疫法檢測兩組研究對象的血清CEA、AFP、CA19-9水平，實驗步驟按照試劑盒說明書進行。正常參考值范圍：CEA＜5 μg/L，AFP＜10 μg/L，CA19-9＜27 U/ml。檢測水平在正常值范圍內為陰性，超過該范圍判定為陽性。聯合檢測時任一指標陽性即判定為陽性，3項指標均為陰性判定為陰性。靈敏度=真陽性例數/（真陽性+假陰性）例數×100%，特異度=真陰性例數/（真陰性+假陽性）例數×100%。

1.3 隨訪

采用電話或門診方式進行隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪終點為患者死亡或隨訪截止時間。隨訪截止時間為2018年1月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CEA、AFP及CA19-9水平的比較

結直腸癌組患者的血清CEA、AFP及CA19-9水平均明顯高于健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對象血清CEA、AFP及CA19-9水平的比較（±s）

表1 兩組研究對象血清CEA、AFP及CA19-9水平的比較（±s）

組別結直腸癌組（n=80）健康對照組（n=30）t值P值CEA（μg/L）32.6±9.1 5.3±1.6 16.292 0.000 AFP（μg/L）7.2±2.1 4.1±1.7 7.238 0.000 CA19-9（U/ml）174.6±48.1 9.6±3.2 18.719 0.000

2.2 血清CEA、AFP及CA19-9單獨及聯合檢測對結直腸癌的診斷價值

血清CEA、AFP、CA19-9聯合檢測診斷結直腸癌的靈敏度高于任一指標單獨診斷的結果，差異均有統計學意義（P＜0.05）。血清 CEA、AFP、CA19-9聯合檢測診斷結直腸癌的特異度與任一指標單獨診斷的結果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 血清CEA、AFP及CA19-9單獨及聯合檢測對結直腸癌的診斷價值（%）

2.3 不同臨床特征結直腸癌患者CEA、AFP及CA19-9陽性率的比較

結直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽性率分別為 48.8%（39/80）、11.2%（9/80）、28.8%（23/80）。不同性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、大體分型、組織類型、分化程度、淋巴結轉移情況結直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽性率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同臨床分期結直腸癌患者的AFP陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期結直腸癌患者的CEA和CA19-9陽性率均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者，差異均有統計學意義（χ2=7.472、12.368，P＜0.01）。（表3）

表3 不同臨床特征結直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽性情況（n=80）

2.4 不同CEA、AFP及CA19-9表達情況結直腸癌患者預后的比較

所有患者隨訪3～5年，平均隨訪時間為（4.3±0.5）年，局部復發8例，肝臟轉移4例，肺臟轉移3例，其他器官轉移2例，復發轉移率為21.2%（17/80）。復發轉移患者的CEA、AFP、CA19-9陽性率分別為88.2%（15/17）、47.1%（8/17）、88.2%（15/17），分別高于無復發轉移患者的38.1%（24/63）、1.6%（1/63）、12.7%（8/63），差異均有統計學意義（χ2=13.471、27.724、37.290，P＜0.05）。術后3年，61例患者生存，19例患者死亡。術后3年生存患者的CEA、AFP、CA19-9陽性率分別為41.0%（25/61）、1.6%（1/61）、11.5%（7/61），分別低于術后3年死亡患者的73.7%（14/19）、42.1%（8/19）、84.2%（16/19），差異均有統計學意義（χ2=6.201、23.760、37.416，P＜0.05）。

3 討論

結直腸癌是常見的威脅人類健康的消化系統惡性腫瘤，其發生是多因素、多階段的過程，與遺傳因素和環境因素有關。目前結直腸癌的臨床診斷主要依賴影像學檢查、內鏡檢查、血清腫瘤標志物檢測及病理學檢查等[7]。其中，血清腫瘤標志物檢測對結直腸癌的早期診斷及治療方案的選擇、預后判斷具有重要意義[8]。理想的腫瘤標志物應該具有靈敏度高、特異度好等特點，且能夠反映疾病的嚴重程度及患者預后。但目前尚無靈敏度較高的結直腸癌標志物，為提高腫瘤標志物的診斷價值，可將多種腫瘤標志物聯合應用。雖然基因芯片技術能夠同時檢測幾十種腫瘤標志物，但增加了患者的經濟負擔，浪費了醫療衛生資源，因此有必要嚴格篩選并分析合理的腫瘤標志物組合。

CEA、AFP及CA19-9是臨床較為常用的腫瘤標志物，其對惡性腫瘤的輔助診斷價值已被證實。本研究首先分析上述3種腫瘤標志物單獨及聯合檢測對結直腸癌的診斷價值，結果顯示，血清CEA、AFP、CA19-9聯合檢測診斷結直腸癌的靈敏度高于任一指標單獨診斷的結果，差異均有統計學意義（P＜0.05），血清CEA、AFP、CA19-9聯合檢測診斷結直腸癌的特異度與任一指標單獨診斷的結果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。表明血清CEA、AFP及CA19-9聯合檢測對結直腸癌患者的診斷具有重要意義。本研究結果還顯示，結直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽性率分別為48.8%、11.2%、28.8%，與既往研究報道[9-10]的結果一致。研究表明，CEA類似于Lewis型抗原，以選擇素為配體，發揮細胞間黏附作用[11]。CEA過表達可引起其他黏附分子表達水平降低，腺管破壞，參與惡性腫瘤的發展。AFP在肝細胞和卵黃囊細胞中合成，生后逐漸降至正常水平，在肝癌等惡性腫瘤中表達水平升高。CA19-9是常用的消化系統腫瘤標志物，其在結直腸癌中的陽性率低于胰腺癌，因此診斷價值有限。此外，本研究進一步分析CEA、AFP及CA19-9陽性率與患者臨床特征的關系，結果顯示，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期結直腸癌患者的CEA和CA19-9陽性率均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者，差異均有統計學意義（P＜0.01），表明術前檢測血清CEA、CA19-9水平有助于評估腫瘤的臨床分期。研究表明，在Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者中，隨著臨床分期的升高，血清CEA陽性率逐漸升高[12-13]。CA19-9作為一種糖類抗原，其表達升高能夠抑制T細胞增殖和自然殺傷細胞的殺傷作用，并影響細胞間黏附，參與腫瘤細胞的局部浸潤和遠處轉移[14]。但本研究中未發現AFP陽性率與臨床分期、分化程度及淋巴結轉移的關系，可能與樣本量較少有關，有待進一步深入研究。本研究中，腫瘤復發轉移患者的CEA、AFP、CA19-9陽性率均高于無復發轉移患者，與以往報道的結果一致[15]。其原因可能是發生復發轉移的腫瘤惡性程度較高，惡性生物學表型改變顯著，導致腫瘤標志物產生增多。亦有研究表明，術前血清CEA、CA19-9水平有助于預測結直腸癌患者術后復發和轉移，是影響患者預后的重要危險因素[16]。此外，本研究中，術后3年死亡結直腸癌患者的CEA、AFP、CA19-9陽性率均高于術后3年生存的患者，表明血清CEA、AFP、CA19-9水平與患者預后有關，有可能成為預測患者預后的標志物。

綜上所述，結直腸癌患者的血清CEA、AFP、CA19-9水平均明顯升高，三者聯合檢測有助于提高結直腸癌的診斷靈敏度，CEA、CA19-9與臨床分期有關，可作為結直腸癌臨床分期的參考指標，CEA、AFP、CA19-9有可能成為預測患者預后的標志物。