人工神經網絡在肝癌診療與預后預測中的應用進展△

史斌，王建立

解放軍總醫院第三醫學中心器官移植科，北京 100039

肝癌是全球第五大惡性腫瘤，近20年來肝癌的病死率呈上升趨勢，在中國惡性腫瘤致死原因中居第2位，嚴重影響人們的身體健康。常見的高危因素是病毒性肝炎（如乙型肝炎、丙型肝炎）肝硬化、酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化（如Caroli病）、布加綜合征、原發性鐵過載、糖原代謝性疾病等。肝癌的診斷主要依據臨床表現、甲胎蛋白和影像學特征，外科手術仍然是治療肝癌的有效方法。然而，肝癌復發與轉移是影響預后的主要因素，是肝癌外科治療中的世紀性難題，也是最終攻克肝癌的關鍵所在。因此，如何預測肝癌術后復發和轉移是亟待解決的重大健康問題。人工智能技術在醫療領域已應用了40多年，其可通過協助醫務人員提高工作效率，進一步提升醫療保健水平。人工智能主要應用于傳統醫學診斷、疾病治療、自動分類和患者康復等。隨著醫療行業的飛速發展，人工智能也進入了最好的時代。與傳統醫療相比，人工智能為開展疾病診斷、制訂治療方案、提高醫學研究和臨床試驗的效率、規范醫師操作提供了全新的思路和方法。人工智能的發展經歷了早期的邏輯推理到中期的專家系統，直至機器學習出現后，人工智能研究終于找對了方向。從廣義上來說，機器學習是一種能夠賦予機器學習的能力以此讓它完成直接編程無法完成的功能的方法。從實踐意義上來說，機器學習是一種利用數據、訓練模型、使用模型預測的方法。主要方法如下：①回歸算法，包括線性回歸和邏輯回歸；②人工神經網絡（artificial neural network，ANN）；③支持向量機（support vector machine，SVM）；④聚類算法；⑤降維算法；⑥推薦算法。ANN的概念可以追溯到20世紀初期，然而，它最早始于19世紀80年代，當時主要應用于識別、控制和優化模式等。神經系統應用腫瘤標志物作為輸入神經元，并提供輸入信號的理想方法以便輸出神經元可以提供患者治療過程的預測依據。本質上，決定神經網絡可靠性的兩個特征是對輸入變量的判斷分析和關于預測輸出準確性的分類方法。本文就ANN在肝癌血清學、影像學、病理學、蛋白質組學、基因學診斷和預后預測中的應用進展作一綜述。

1 ANN概述

在過去幾十年中，ANN在生物學和醫學研究中的應用大大增加。ANN的醫學應用涉及麻醉學、放射學、心臟病學、精神病學和神經病學。腫瘤的治療與管理具有一定的模式化，大多數腫瘤的診斷通常是通過穿刺活檢完成的，但具有一定的創傷性。從患者和醫師的角度來看，智能化、可靠且無創的診斷程序將會非常有利，同時對于評估腫瘤的進展至關重要。這就促使研究人員尋找一種簡單有效的測量方法來評估患者預后，了解腫瘤的生物學特征及其相關信息。神經網絡分析已被證明對解決這些問題具有重要作用。

ANN是平行的信息處理結構，試圖模仿生物神經系統的某些性能特征。生物神經元具有3種類型的組件，即樹突、體細胞和軸突。樹突通過軸突從其他神經元接收起源于化學、電或溫度變化的信號，并且通過化學過程穿越突觸間隙，使傳入的信息累積在體細胞中。然后體細胞通過簡單的求和過程作用于各種輸入信號，當接收到足夠量的輸入時，該單元將觸發，即通過輸出軸突將信號傳輸到其他單元。

典型的神經網絡由一系列通過完全隨機連接的層組成，通常有兩層與外界連接：輸入層，將數據提供給網絡；輸出層，網絡對輸入數據的響應。另外，隱藏層處于輸入層和輸出層之間。訓練過程需要反復呈現數據的輸入與輸出對，然后網絡研究數據中的模式或功能，這些模式或功能最終將有助于達成“正確的”決策。在每次迭代時，將網絡輸出與所需的輸出進行比較，并生成誤差函數。當誤差值超過設計人員設置的某個閾值時，將重新修改各層神經元的權值，最終使得誤差信號最小，并為后續的迭代進行更新。只有當誤差等于或低于該閾值時，該網絡才認為輸出的誤差可以接受。當出現一組新的輸入數據時，網絡能夠基于其先前的學習積累獲得正確的決策。從這個意義上說，網絡可以進行概括，即合理地插入新的輸入模式，這無疑是神經系統的獨特優勢之一。

2 ANN與肝癌診斷

2.1 血清學診斷

血清學標志物可用于肝癌的早期診斷，其方便快捷，成本相對較低，還可用于動態監測。研究表明，血清學指標聯合ANN可以提高肝癌診斷的準確性[1-2]。王運九等[3]將甲胎蛋白、總膽汁酸、活化部分凝血活酶時間、堿性磷酸酶和血小板分別納入ANN和邏輯回歸模型，結果發現，ANN的診斷效率優于邏輯回歸模型。Xie等[4]基于GeXP系統構建了一個9種基因（GPC3、HGF、ANXA1、FOS、SPAG9、HSPA1B、CXCR4、PFN1和CALR）表達檢測系統，采用Logistic回歸分析、判別分析、分類樹分析和ANN等方法建立診斷模型，對肝癌患者與健康者進行分類。結果顯示，ANN對9種基因的診斷價值最高，其靈敏度和特異度分別為98%和85%。另有研究發現，使用單盲試驗驗證的徑向基函數神經網絡的學習算法建立診斷模型，成功鑒定了 7種質荷比分別為 1780.7、1866.5、2131.6、2880.4、1532.4、2489.8和2234.3的肽序列。基于6個重要肽段（質荷比分別為1535.4、1780.7、1866.5、2131.6、2880.4和2901.9）建立的診斷模型的識別率和預測能力分別為89.47%和82.89%，基于單盲試驗的該模型的靈敏度和特異度分別為85.29%和85.71%[5]。Wang等[6]利用蛋白質芯片技術檢測ANN的血清蛋白質指紋圖譜，該模型診斷肝癌的靈敏度和特異度分別為88.2%和94.6%。這些研究結果表明，為了提高血清學診斷早期肝癌的準確性，可以聯合ANN方法，這為提高肝癌的診斷率提供了新的思路。

2.2 影像學診斷

2.2.1 磁共振成像（MRI） MRI在臨床中可用于診斷肝癌及評估治療效果。卷積神經網絡是一種類似于深度學習的機器學習算法，能夠識別和檢測病變的特征。已有研究證實，多通道融合三維卷積神經網絡（multichannel fusion three-dimensional convolutional neural network，MCF-3DCNN）對高分化肝細胞癌的鑒別診斷價值最高，曲線下面積（area under the curve，AUC）、準確度、靈敏度和特異度分別為0.96、91.00%、96.88%和89.62%[7]。此外，卷積神經網絡能夠對肝細胞癌多b值彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）的深層特征進行有效分級，準確度高達80%[8]。另有研究發現，三維卷積神經網絡結構可以在磁共振-DWI中很好地鑒別肝臟腫瘤的來源[9]。Le等[10]采用三維快速推進算法和單層前饋神經網絡對肝臟腫瘤進行分割，選取25個腫瘤病變進行評價，結果表明，與人工分割方法相比，該方法提升了準確度，縮短了分割時間，提高了工作效率。另有研究表明，應用肝癌切除術前核磁共振的紋理特征來推測術后復發情況，可為臨床醫師下一步治療方案的制訂提供思路[11]。

2.2.2 計算機斷層掃描（CT） CT檢查是肝癌診斷的重要方法。劉建華和王建偉[12]通過分析CT圖像特征，采取反向傳播（back propagation，BP）神經網絡方法對肝癌進行識別，識別率為83.33%。郝濤和張智[13]尋找適合識別肝癌CT圖像的特征向量，建立BP神經網絡模型，其對原發性肝癌的識別率為（91.08±6.96）%，說明ANN對于肝癌的影像學診斷具有非常重要的價值。Ouhmich等[14]采用深度學習卷積神經網絡方法在多期CT圖像上實現正常肝組織和肝癌組織的自動分割，能夠有效地評估腫瘤組織的壞死率。Yamada等[15]研究結果表明，三相動態增強CT對原發性肝癌組織學分型和分化程度的平均診斷性能分別為39.1%和47.9%。在像素偏移、旋轉和傾斜失調的轉移學習（transfer learning，TL）后，卷積神經網絡的最高平均診斷性能分別為44.1%、44.2%和43.7%。這些研究均說明，應用ANN結合傳統的CT檢查，能夠大大提高肝癌的診斷準確率。

2.2.3 超聲 目前超聲檢查是肝癌診斷的最佳方法，容易操作且價格低廉。Hwang等[16]為了提高超聲診斷肝臟惡性病變的準確度，選取29個關鍵特征作為前饋神經網絡的輸入數據，采用陽性預測值、陰性預測值、靈敏度、特異度和準確度評價診斷效能，結果提示診斷準確度高達96%以上。Streba等[17]論證了時間強度曲線（time-intensity curve，TIC）分析參數在肝臟腫瘤ANN診斷系統中的作用，結果提示ANN具有94.45%（95%CI：89.31%～97.21%）的訓練準確度和87.12%（95%CI：86.83%～93.17%）的測試準確度，并對不同類型的病灶進行了分類，分類過程的靈敏度為93.2%，特異度為89.7%，陽性預測值為94.42%，陰性預測值為87.57%。

2.3 病理學診斷

腫瘤組織學反映了潛在的分子和疾病進展過程，包含豐富的表型信息，可以預測患者預后[18]。病理診斷在肝細胞癌的診斷和治療中具有重要作用。大多數腫瘤的傳統病理診斷方法需要冷凍、切片、蘇木精染色，并進行人工分析，從而限制了診斷的速度。卷積神經網絡是一種類似于深度學習的機器學習算法，它能夠識別與檢測病變的特定特征。已有研究證實，卷積神經網絡極限學習法（connected convolutional neural network with extreme learning machine，CNN-ELM）模型能夠對肝癌細胞核進行有效分級[19]。另有一些研究表明，卷積神經網絡可準確地用于肝癌圖像的分割和分類[20-22]。Gheonea等[23]將一種新的形態測量技術——分形維數（fractal dimension，FD）運用到肝細胞癌診斷的ANN中，收集了21例肝細胞癌患者和28例肝轉移瘤患者的組織標本，進行蘇木精和免疫組化染色。ANN正確分類了肝細胞癌圖像（90.20%）和正常組織圖像（97.23%）、肝轉移瘤（86.78%）和正常組織（98.00%）。該研究成功地將FD用作決策系統中的形態計量標記，這是一組ANN的集合，旨在區分正常實質的組織學圖像與惡性腫瘤，并對肝細胞癌和肝轉移瘤進行分類。

2.4 蛋白質組學、基因學診斷

為了提高血清蛋白質組學診斷肝細胞癌的準確性，研究人員做了一些研究工作。Ward等[24]的研究探討了丙型肝炎相關性肝硬化的肝細胞癌的血清蛋白質組學變化情況，建立基于表面增強激光解吸/電離飛行時間質譜的ANN，顯著提高了血清蛋白質組學診斷肝細胞癌的靈敏度。Luk等[25]通過二維凝膠電泳（two-dimensional gel electrophoresis，2-DE）研究肝細胞癌患者的蛋白質組學表達情況，采用ANN和分類回歸樹（classification and regression tree，CART）數據挖掘方法分析數據，結果表明ANN檢測的靈敏度和特異度分別為96.97%和87.88%，而CART檢測的靈敏度和特異度分別為81.82%和78.79%。Wang等[26]運用血清蛋白指紋圖譜結合ANN模型診斷肝癌，靈敏度為88.2%，特異度為100%。

鑒定腫瘤預后基因十分重要，有助于更好地預測預后。ANN通過對預測肝癌復發的基因表達譜的訓練，能夠對所有樣本進行正確的分類，識別出最適合該組織的基因。與單因素分析相比，采用ANN進行多參數分析具有更好的診斷價值[4,27-28]。Chaudhary等[29]基于RNA測序、miRNA測序和癌癥基因組的甲基化數據建立深度學習模型，可準確、有效地預測肝細胞癌患者的生存情況。Marsh等[30]研究了一組等位基因缺失的抑癌基因是否可以作為基因損傷的標志物以預測肝移植患者的預后，并評估了組織樣品在10個基因組位點1p、3p、5q、7q、8q、9p、10q、17p、17q、18q上的信息狀態。采用ANN模型結合基因分型結果進行預測，結果表明，組合模型可以完全準確地預測肝癌的復發情況，基因分型為無瘤生存時間提供了有力的判斷依據。Choi等[31]運用基于網絡的深度學習方法，通過G2Vec獲得的基因分布鑒定預后情況，結果顯示，由G2Vec鑒定的生物標志物可用于發現與肝細胞癌相關的重要預后基因。

3 ANN 對肝癌治療后的預后預測

大量研究表明，ANN對于肝癌切除術后的預后預測越來越重要。Qiao等[32]研究發現，ANN在預測肝癌切除術后患者生存率方面明顯優于其他模型。Shi等[33-34]驗證了ANN模型和邏輯回歸模型預測原發性肝癌手術后的住院死亡率和5年死亡率，結果均顯示，與邏輯回歸模型相比，ANN模型具有更高的準確率。Ho等[35]采用ANN方法評估肝癌患者肝切除術后的無病生存情況，結果提示，在預測精度方面，ANN模型優于邏輯回歸和決策樹（decision tree，DT）。Chiu等[36]前瞻性地運用ANN、SVM、高斯過程回歸（gaussian process regression，GPR）模型研究肝切除術后患者的生活質量，結果顯示，與SVM、GPR模型相比，ANN模型具有更好的性能，術前功能狀態是影響第6個月生活質量的敏感指標。Chiu等[36-37]通過ANN預測肝癌患者肝切除術后的死亡風險和生活質量，其結果均表明，ANN不僅具有大量的死亡率變量預測因子，而且還能夠提供準確的預測。

ANN還可用于肝癌射頻消融、經肝動脈化療栓塞及肝移植術后的預后評估。為預測接受射頻消融治療的肝細胞癌患者的1年和2年無病生存期（disease-free survival，DFS），Wu等[38]選取了15個臨床指標，構建DFS預測的ANN模型，結果表明，通過15個臨床指標構建的ANN模型可以很好地預測DFS，可為臨床醫師做出治療決策提供依據。研究表明，對于經肝動脈化療栓塞治療后的療效及生存情況的評估，ANN均具有良好的性能[39-41]。Zhang等[42]采用非線性方法建立一個腫瘤特異性預后模型，通過構建多層感知器（multilayer perceptron，MLP）神經網絡預測肝移植術后的死亡風險，利用受試者工作特征曲線評估移植后1、2和5年的預測性能，結果發現，特異性MLP在預測肝細胞癌患者肝移植后的死亡率方面具有較高的準確性。MLP模式識別方法有望解決肝移植術后的預后預測問題。

4 小結

ANN在肝癌診斷及預后預測中具有重要意義，這主要得益于自身的性能優勢。傳統的肝癌診療和預后預測方法結合ANN技術，可以達到精準的診斷、精細的治療和精確的預測，使患者獲益最大化。