依達拉奉在急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后出血性轉化中的作用

許春梅 樊蓉 張麗

[摘要] 目的 探討依達拉奉在急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓后出血性轉化（HT）中的作用。 方法 選取2017年1月～2018年12月涼山彝族自治州第二人民醫院行rt-PA溶栓治療的急性腦梗死患者98例，根據治療方式的不同分為對照組（50例）和研究組（48例），對照組予以rt-PA靜脈溶栓及常規治療，研究組在對照組基礎上聯合依達拉奉，比較兩組患者血清指標[基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血漿膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、血漿細胞纖維連接蛋白（c-Fn）]、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分及Barthel指數，記錄兩組患者治療期間不良反應情況。 結果 兩組患者治療后第1、3天MMP-9、GFAP、c-Fn水平高于治療前，治療后第7、14天各指標水平低于治療前，且治療時間越長，各指標水平越低，差異有統計學意義（P < 0.05）。研究組治療后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。此外，兩組患者各指標交互作用差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后第14天，兩組患者NIHSS評分低于治療前，且研究組低于對照組;Barthel指數高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。研究組HT總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 依達拉奉可減少HT發生，改善患者生活自理能力，減輕神經功能損害，用藥安全性較好，可能與其下調MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平有關。

[關鍵詞] 依達拉奉;急性腦梗死;重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓;出血性轉化

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0079-05

Effect of Edaravone in the hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with rt-PA in patients with acute cerebral infarction

XU Chunmei1? ?FAN Rong2? ?ZHANG Li3

1.Department of Neurology， the Second People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture， Sichuan Province， Xichang? ?615000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the 63790 Military Hospital of the People′s Liberation Army of China， Sichuan Province， Xichang? ?615000， China; 3.Department of Pediatrics， Children′s Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?401122， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Edaravone in the hemorrhagic transformation （HT） after intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2017 to December 2018， a total of 98 patients with acute cerebral infarction who were treated with rt-PA thrombolysis in the Second People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture were selected and divided into control group （50 cases） and study group （48 cases） according to different treatment methods. The control group was treated with rt-PA intravenous thrombolysis and routine treatment. The study group was combined with Edaravone on the basis of the control group. The serum indexes （Matrix metalloproteinase-9 [MMP-9]， plasma glial fibrillary acidic protein [GFAP]， plasma cellular fibronectin [c-Fn]）， national institutes of health stroke scale （NIHSS） score and Barthel index of two groups were compared. Adverse reactions during treatment between the two groups were recorded. Results The levels of MMP-9， GFAP and c-Fn in the two groups on days 1 and 3 were higher than those before treatment， and the index levels on days 7 and 14 were lower than before treatment， while the time after treatment was longer， the index levels were lower， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of MMP-9， GFAP， and c-Fn on the 3rd， 7th， and 14th days of treatment in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. In addition， the difference in the interaction of the indicators of the two groups was statistically significant （P < 0.05）. On the 14th day of treatment， the NIHSS score of the two groups were lower than before treatment， and the study group was lower than the control group; the Barthel index were higher than before treatment， and the study group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of HT in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Edaravone can reduce the incidence of HT， improve the ability of self-care， reduce the damage of nerve function， and the safety of medication is better， which may be related to the down-regulation of MMP-9， GFAP， c-Fn and other factors.

[Key words] Edaravone; Acute cerebral infarction; Recombinant tissue plasminogen activator intravenous thrombolysis; Hemorrhagic transformation

急性腦梗死是臨床常見的腦部血管性疾病，主要是由于大腦血液供應障礙引起腦組織缺血、缺氧，使局部腦組織壞死，最終出現相應的神經功能障礙[1]。急性腦梗死是目前致殘率、致死率最高的疾病，早期有效治療可影響患者預后。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是目前公認的有效的治療方法，但無論何種溶栓治療方法均具有出血性轉化（HT）的可能[2]。據以往報道統計[3]，rt-PA溶栓發生HT的概率是未溶栓患者的10倍。一旦rt-PA溶栓后出現HT，可導致患者病情迅速惡化甚至死亡。因此，在rt-PA溶栓治療過程中如何盡量避免HT發生已成為臨床的研究熱點。依達拉奉是一種腦保護劑，腦梗死急性期患者給予依達拉奉，可有效增加梗死部位的局部腦血流量，減輕腦梗死疾病進展[4]。現臨床有關依達拉奉應用于急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后HT中作用的相關報道尚不多見，就此展開分析，以期為減少rt-PA溶栓發生HT風險提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年12月涼山彝族自治州第二人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的行rt-PA溶栓治療的急性腦梗死患者98例的臨床資料。納入標準：①急性腦梗死診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5];②美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[6]為4～25分;③發病時間<4.5 h;④具備rt-PA溶栓治療適應證;⑤顱腦CT檢查排除顱內出血、腫瘤。排除標準：①近3個月內發生腦梗死、腦外傷、內臟出血及外科大型手術史;②既往有顱內腫瘤、腦血管畸形史;③合并凝血功能障礙;④血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L;⑤伴有嚴重高血壓疾病;⑥不能配合檢查或治療，臨床數椐不完整。根據不同治療方式分為對照組（50例）和研究組（48例），對照組男31例，女19例;年齡23～69歲，平均（42.86±5.68）歲;體重指數20.8～27.3 kg/m2，平均（24.96±1.53）kg/m2;發病至溶栓時間1～4 h，平均（2.53±0.92）h;空腹血糖（6.63±0.87）mmol/L;收縮壓（126.83±12.83）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓（90.36±3.57）mmHg;高血壓病8例，高血脂10例，糖尿病7例，冠心病6例，吸煙16例，酗酒14例。研究組男27例，女21例;年齡25～76歲，平均（43.92±6.62）歲;體重指數21.3～26.8 kg/m2，平均（25.17±1.43）kg/m2;發病至溶栓時間1～5 h，平均（2.74±0.87）h;空腹血糖（6.57±0.71）mmol/L;收縮壓（122.51±8.64）mmHg，舒張壓（88.61±3.24）mmHg;高血壓病9例，高血脂11例，糖尿病7例，冠心病7例，吸煙17例，酗酒15例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲取我院醫學倫理學委員會批準。

1.2 方法

兩組患者給予rt-PA溶栓治療，根據0.9 mg/（kg·d）計算患者總劑量，具體如下：阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG;注冊證號：S20160054;規格：20 mg/支），每日總量≤90 mg，先用10%劑量靜脈推注，剩余的90%阿替普酶劑量則用微量泵持續滴注，溶栓1 d后予降低顱內壓、補充電解質等基礎治療。觀察組在對照組治療基礎上加用依達拉奉注射液（Terumo Corporation，Kofu Factory;注冊證號：H20180 045;規格：100 mL：30 mg），30 mg/次，2次/d，靜脈點滴。均連續治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清指標? 于治療前，治療后第1、3、7、14天采集4 mL清晨空腹靜脈血，置于無菌EDTA試管中，經4200 r/min離心18 min，離心半徑12 cm，分離血漿、血清，分別保存于冰箱（-30℃）中待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血漿膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、血漿細胞纖維連接蛋白（c-Fn），試劑盒均購自上海基免實業有限公司（生產批號：20161102、20161214、20170103）。

1.3.2 NIHSS評分及Barthel指數? 于治療前、治療后第14天采用NIHSS評分[6]及Barthel指數[7]對患者神經功能及日常生活能力進行頻分，其中NIHSS評分總分42分，分數越高，神經損傷越嚴重。Barthel指數總分為100分，分數越高，日常生活能力越高。

1.3.3 HT診斷? 入院時首次頭顱CT未見急性顱內出血，溶栓治療14 d內復查頭顱CT可見HT。根據歐洲合作組急性腦卒中研究Ⅱ標準，將HT患者的頭顱CT表現分為出血性梗死（HI）、腦實質血腫（PH），其中HI進一步細分為HIⅠ型和HIⅡ型，PH進一步細分為PHⅠ型和PHⅡ型。HIⅠ型：沿梗死灶邊緣的小點狀出血;HIⅡ型：梗死灶內多個融合的點片狀出血;PHⅠ型：出血灶≤30%，且有輕微占位效應;PHⅡ型：出血灶>30%，且有明顯占位效應。

1.3.4 安全性評價? 記錄不良反應情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗或方差分析。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清指標比較

研究組治療后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后第1、3天MMP-9、GFAP、c-Fn水平高于治療前，治療后第7、14天各指標水平低于治療前，且治療時間越長，各指標水平越低，差異有統計學意義（P < 0.05）。此外，兩組患者各指標交互作用差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者NIHSS評分及Barthel指數比較

治療前兩組患者NIHSS評分、Barthel指數比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后第14天，兩組患者NIHSS評分低于治療前，且研究組低于對照組;Barthel指數高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者各類型HT總發生率比較

研究組HT總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者安全性比較

治療期間，對照組出現皮膚黏膜出血1例，鼻出血1例，皮膚瘙癢2例，頭痛1例，嗜睡、乏力1例，胃腸道不適1例，不良反應發生率為14.00%;研究組出現皮膚黏膜出血2例，鼻出血1例，皮膚瘙癢2例，頭痛1例，嗜睡、乏力1例，胃腸道不適1例，不良反應發生率為16.00%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.129，P = 0.719）。

3 討論

HT是急性腦梗死的嚴重并發癥之一，可直接導致病情急劇惡化和死亡率增加。HT是指患者缺血組織內出現繼發性多灶性出血，病情較輕者為點狀及片狀出血，病情較重者可融合實質血腫，引起占位效應，加重患者病情[8-9]。rt-PA溶栓治療特點是方便快捷，效果確切，同時易于患者接受及臨床普及。rt-PA是第二代溶栓治療藥物的代表，可通過激活纖溶酶原而溶解腦內凝血塊，然而由于rt-PA作用有效時間僅有5 min，血管再閉塞率較高，因此溶栓治療時需持續用藥。但長期、大劑量的rt-PA無形中增加了HT發生風險[10-11]。近期研究顯示[12]，HT不論是癥狀性還是無癥狀性，都會不同程度的影響患者預后。依達拉奉是一種新型腦保護劑，血腦屏障的通透率達60%，可有效清除自由基[13]。

本研究結果顯示，研究組HT總發生率低于對照組，且NIHSS評分低于對照組、Barthel指數高于對照組，可見rt-PA溶栓后給予依達拉奉，能夠減少遲發性腦細胞死亡，降低HT發生率，改善神經功能，提高患者生活自理能力。既往動物實驗證實[14]，依達拉奉聯合rt-PA溶栓治療起到協同作用，可減輕繼發性損傷。而張莉峰等[15]臨床試驗證實，rt-PA溶栓治療后予以依達拉奉，改善患者神經功能，降低HT總發生率，與本研究結果基本一致。分析原因，依達拉奉主要通過以下幾個藥理作用發揮治療效果：可及時有效地清除氧自由基，抑制機體脂質過氧化反應;可抑制次黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤氧化酶的活性，抑制炎癥介質的釋放;可降低鈣超載并抑制神經細胞凋亡;具有親脂性高和相對分子量小的特點。因此，能透過機體血腦屏障發揮作用，有效調節內皮細胞中一氧化氮合酶的表達水平，降低小膠質細胞的神經毒性及遷移率較高的蛋白水平，抑制腦缺血后引起的級聯反應，有效防止神經和血管功能損傷[16-18]。目前研究顯示[19-21]，rt-PA溶栓后HT發生機制與血腦屏障的破壞密切相關。腦缺血溶栓后再灌注損傷可產生大量抗原刺激免疫系統，誘發“瀑布式”炎性反應，分泌很多具有廣泛生物學功能的多效因子。其中MMP-9在血腦屏障中發揮重要作用，MMP-9在正常腦組織中無表達或少量表達，而在應激狀態下表達及活性增加。膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是腦內星形膠質細胞的標志蛋白，正常生理條件下，可對神經元起到支持、營養、保護等作用，而在病理狀態下，星形膠質細胞活化，從正常態轉變至反應態，標志性蛋白GFAP水平相應升高;c-Fn是基底膜的一種組成成分，腦梗死發生后，基底膜遭受破壞，基底膜糖蛋白大量降解，導致c-Fn釋放入血。本研究中，研究組治療后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平均低于對照組，可見rt-PA溶栓治療后予以依達拉奉，能夠下調MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平。推測可能與依達拉奉可通過清除氧自由基，減少炎癥瀑布反應擴大，保護血腦屏障功能免受破壞，阻止腦細胞凋亡有關[22-26]。另外，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），提示依達拉奉用藥安全性較好。

綜上所述，依達拉奉可減少HT發生率，并改善患者生活自理能力，減輕神經功能損害，用藥安全性較好，這可能與其下調MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平有關。

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（收稿日期：2020-01-22? 本文編輯：王曉曄）