宮頸癌的新輔助化療研究進(jìn)展

許群英 蒙以良 陳紹俊

【關(guān)鍵詞】宮頸癌;新輔助化療;生存期

中圖分類號(hào)：R737.33文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.014

宮頸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為根治性手術(shù)和放療是治療宮頸癌的主要方法，但隨著新型化療藥物的不斷開發(fā)，給藥方法和途徑的不斷改進(jìn)，化療治療宮頸癌尤其動(dòng)脈化療[1]已經(jīng)取得了很好的療效。近年來，在治療宮頸癌急性出血的止血、中晚期宮頸癌手術(shù)和放療前的輔助治療中經(jīng)常應(yīng)用新輔助化療[2]。現(xiàn)將宮頸癌的新輔助化療研究現(xiàn)狀進(jìn)行如下綜述。

1新輔助化療的定義

新輔助化療又稱先期化療，指宮頸癌患者在局部治療（手術(shù)或放療）前，應(yīng)用短周期的全身化療。原則上講適用于局部晚期的IB2—IVA期宮頸癌患者。宮頸癌的發(fā)病逐漸年輕化，已婚未育婦女所占比例增加，且絕大多數(shù)婦女希望保留生育功能，因而新輔助化療結(jié)合保留生育功能手術(shù)的治療備受關(guān)注，并在臨床探索中取得初步效果，該治療方案也是局部腫瘤直徑超過4 cm的早期宮頸癌患者的首選，一般應(yīng)用在手術(shù)或者放療前所進(jìn)行的化療方法[3]。

2新輔助化療的作用機(jī)理

新輔助化療治療宮頸癌作用機(jī)理主要體現(xiàn)在以下幾方面：第一，患者在放療或者手術(shù)前，其腫瘤部位的局部血管床比較完好，能夠很好地發(fā)揮其化療藥物的作用。第二，能夠使腫瘤組織中的缺氧細(xì)胞的比例得以減少，進(jìn)而使放療的敏感性得到增加。第三，能夠使腫瘤的體積得以縮小，并且使腫瘤局部和宮旁浸潤(rùn)情況得到改善，能夠使手術(shù)中腫瘤播散的機(jī)會(huì)得以減少[4]。第四，在手術(shù)前或者盆腔放療前，患者的狀況一般都比較好，具有較高的化療耐受性，使相關(guān)化療藥物的毒性得以降低。第五，為治療亞臨床病灶提供有利條件，使復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)得以減少。第六，通過術(shù)前化療能夠?qū)δ[瘤化療的反應(yīng)敏感性進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)[5]。

3新輔助化療的用藥方案和給藥途徑

3.1新輔助化療的用藥方案

順鉑（DDP）和異環(huán)磷酰胺（IFO）是宮頸癌新輔助化療中最有效的藥物。DDP是鉑的絡(luò)合物，其重要靶點(diǎn)是DNA。小劑量的DDP能夠使放療的敏感性得到顯著增強(qiáng)，其單藥用藥的有效率高達(dá)30%左右[6]。目前，IFO是比較推崇的化療藥物，其單藥的療效為30%～37%，如果IFO和DDP以及博來霉素聯(lián)合使用，則其療效能夠達(dá)到69%[7]。除此之外，在治療宮頸癌方面卡鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶和長(zhǎng)春新堿以及絲裂霉素等藥物也有相應(yīng)的療效[8]。常見的新輔助化療方案包括以下幾種：①DDP、IFO和博萊霉素;②DDP、長(zhǎng)春新堿和博萊霉素以及絲裂霉素;③DDP、5氟尿嘧啶;④紫杉醇+卡鉑[9]。

3.2新輔助化療的給藥途徑

新輔助化療的給藥途徑主要有靜脈、動(dòng)脈灌注以及動(dòng)脈插管化療三種方式。靜脈化療是通過靜脈給藥的方式來實(shí)現(xiàn)縮小腫瘤和增加放療敏感性的目標(biāo)[10]。目前，靜脈化療在臨床的應(yīng)用最為廣泛。動(dòng)脈介入化療是指在對(duì)宮頸癌患者實(shí)施放療前，為了使患者的腫瘤體積縮小，采用動(dòng)脈穿刺的方式，運(yùn)用熒光屏來進(jìn)行觀察，在患者兩側(cè)的子宮動(dòng)脈上端或者其他的癌灶供血?jiǎng)用}處將專用的導(dǎo)管插入并將藥物送至，進(jìn)行新輔助化療[11]。動(dòng)脈插管化療是指通過手術(shù)或者穿刺針將專用的導(dǎo)管送至有關(guān)的動(dòng)脈中，將抗癌藥物進(jìn)行灌注，其中包括陰部外動(dòng)脈插管、股動(dòng)脈穿刺置管術(shù)和腹壁下動(dòng)脈插管。宮頸腺癌的動(dòng)脈內(nèi)輔助化療藥物包括DDP、BLM、5FU、MMC[12]。

4宮頸癌新輔助化療的適用范圍

宮頸癌新輔助化療主要應(yīng)用在以下兩種類型：（1）局部晚期宮頸癌患者，即國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）定義的ⅠB2期～Ⅳa期的患者。①病變局限于宮頸，有一個(gè)臨床上可見的大于4 cm的腫瘤（ⅠB2期）。②病變浸潤(rùn)范圍超過子宮但未達(dá)到盆腔壁或未達(dá)陰道下1/3段（Ⅱ期）。③腫瘤擴(kuò)散至盆腔側(cè)壁和/或累及陰道下1/3段，和/或引起腎積水或腎臟無(wú)功能（Ⅲ期）。④腫瘤侵犯膀胱或直腸黏膜，或超出真骨盆（Ⅳ期）[13]。（2）特殊類型的宮頸癌患者，其中包括黏液性腺癌、小細(xì)胞癌、宮頸腺鱗癌和分化差的鱗癌。另外，在治療腫瘤直徑大于4 cm的ⅠB2～ⅡA期的宮頸癌患者一般采用新輔助化療加上根治性手術(shù)聯(lián)合輔助放化療的治療模式[14]。

5新輔助化療對(duì)宮頸癌的臨床療效

蘇玉帶等[15]觀察新輔助化療對(duì)宮頸癌患者預(yù)后的影響，通過對(duì)新輔助化療+手術(shù)組與直接行根治性手術(shù)組的對(duì)照研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后補(bǔ)充放療新輔助化療+手術(shù)組的5年無(wú)病生存期及高危病理結(jié)果優(yōu)于根治性手術(shù)組，指出新輔助化療能降低局部晚期宮頸癌患者術(shù)后高危病理結(jié)果的發(fā)生率，不影響其長(zhǎng)期生存率。王東升[16]也進(jìn)行類似Meta分析，其發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療和單純手術(shù)治療相比，可以縮短手術(shù)時(shí)間，但并不能減少術(shù)中出血量，不能減少術(shù)后尿潴留的發(fā)生率。可以降低影響預(yù)后的病理危險(xiǎn)因素發(fā)生率，包括陰道切緣陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、脈管間隙浸潤(rùn)，可以降低復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，新輔助化療可以提高患者3年及5年生存率，但無(wú)法證明年齡、腫瘤直徑大小、分期、病理類型及分化、給藥途徑及化療方案對(duì)新輔助化療療效的影響。總之，現(xiàn)有的循證資料均證明，宮頸癌實(shí)施新輔助化療的作用是積極的，值得深入研究。

6術(shù)前新輔助化療能有效控制宮頸癌淋巴結(jié)或微病灶轉(zhuǎn)移

在根治性手術(shù)治療前對(duì)宮頸癌患者實(shí)施新輔助化療，被普遍認(rèn)為是一個(gè)比較有前景的方法，而且近期療效肯定，但對(duì)遠(yuǎn)期生存率的影響方面還存在著不同的看法。對(duì)宮頸癌患者行根治性手術(shù)治療的前一段時(shí)間進(jìn)行新輔助化療，不但能夠明顯提高手術(shù)的切除率，同時(shí)還能夠使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮頸浸潤(rùn)和脈管癌栓的發(fā)生率得以降低[17]。另外，還能夠使患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)到5年。對(duì)早期巨大宮頸癌患者采用PVB方案新輔助化療2～3個(gè)療程，能夠明顯縮小患者的腫瘤直徑。術(shù)前新輔助化療也能夠使ⅠB2期的宮頸癌患者的手術(shù)機(jī)會(huì)得以增加[18]。在對(duì)ⅠB1期的宮頸癌患者實(shí)施手術(shù)前新輔助化療，雖然沒有明顯改善患者的生存率，但是能夠使患者的生存期和無(wú)瘤生存期得以延長(zhǎng)。總之，新輔助化療能夠?qū)颊叩牧馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移率或微病灶的轉(zhuǎn)移起到有效的控制，并且能夠殺滅手術(shù)切緣處的癌性細(xì)胞，進(jìn)而使完全切除率或者部分切除率得以增加，從而有效地提高宮頸癌患者的生存率[19]。

7放療前新輔助化療能有效縮小宮頸癌體積

宮頸癌患者放療前進(jìn)行新輔助化療不但能夠使放療所導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞損傷后的修復(fù)得以抑制，同時(shí)還能夠使患者的腫瘤體積得以減小，進(jìn)而減少了由于放療所導(dǎo)致的不敏感性的缺氧細(xì)胞的比例，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入對(duì)放療敏感的細(xì)胞周期得以促進(jìn)，使那些非增殖的細(xì)胞進(jìn)入了細(xì)胞周期，最終使放療的效果得到增加。和單純的根治性放療模式相比，對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行新輔助化療聯(lián)合放療的治療方式能夠顯著提高患者的生存率[20]。在給予宮頸癌患者進(jìn)行放療的基礎(chǔ)上，給予順鉑為主的化療方式能夠使患者的生存率和無(wú)瘤生存率得以改善。除此之外，和單純接受手術(shù)或者單純進(jìn)行放療的宮頸癌患者相比，順鉑聯(lián)合阿霉素加絲裂霉素的治療方案能夠顯著提高患者的生存率[21]。當(dāng)然，也有少部分學(xué)者認(rèn)為放療前新輔助化療的價(jià)值不是很大，所以臨床上在進(jìn)行放療前新輔助化療方案的選擇上需注重個(gè)體差異，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。

8新輔助化療在妊娠期宮頸癌患者中的應(yīng)用

現(xiàn)階段針對(duì)早期宮頸癌的妊娠患者的治療模式上還存在一定的爭(zhēng)議。雖然新輔助化療在理論上可以使腫瘤處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，但卻無(wú)法確定化療藥物對(duì)胎兒的影響。對(duì)于早期宮頸癌的妊娠患者，一般在妊娠的前20周內(nèi)進(jìn)行放療或者直接手術(shù)的方式最為安全有效，但是這樣會(huì)導(dǎo)致腹中的胎兒死亡。而新輔助化療的治療模式在治療宮頸癌的妊娠患者方面具有一定的價(jià)值，這是因?yàn)樵谛螺o助化療后患者的腫瘤會(huì)出現(xiàn)局限的穩(wěn)定狀態(tài)，如果患者不想終止妊娠，該治療模式能夠使患者的妊娠期得以延長(zhǎng)，直到胎兒具有存活的能力。而宮頸癌患者的臨床期別、胎兒的周數(shù)和患者的意愿決定著宮頸癌妊娠患者的治療方案。通常情況下，一種較為安全的治療宮頸癌的妊娠患者是在六周之后進(jìn)行腫瘤的治療，這也是為了使胎兒能夠達(dá)到一定的存活能力。針對(duì)進(jìn)展期的宮頸癌妊娠患者，應(yīng)通過多學(xué)科的協(xié)作和謹(jǐn)慎商討進(jìn)行個(gè)體化的治療。如果患者想繼續(xù)妊娠，可以試著進(jìn)行新輔助化療的治療方式，以此來延長(zhǎng)患者的妊娠周數(shù)。對(duì)于不愿意放棄胎兒的早中期宮頸癌妊娠患者，可以采用以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療并聯(lián)合胎兒出生后的手術(shù)治療方式最為理想[22]。

綜上所述，宮頸癌患者應(yīng)用新輔助化療，不但能夠降低癌瘤生長(zhǎng)的活性，使其喪失增殖的能力，進(jìn)而發(fā)生壞死，使宮頸原發(fā)性病灶逐漸變小，改善宮旁浸潤(rùn)的情況，同時(shí)還為改善手術(shù)的質(zhì)量提供有利條件，從而有效地提高患者的生存率和無(wú)瘤生存率。新輔助化療能夠客觀地緩解晚期的宮頸癌，并且還能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，進(jìn)而提高治療的效果。

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（收稿日期：2020-02-11修回日期：2020-03-30）

（編輯：梁明佩）