九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化臨床觀察

王潔冰，唐平陽，張曉蘭，亢澤峰，韓元麗，徐會選

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染引起的傳染性疾病，我國每年約有3000萬新增病例，已成為嚴(yán)重威脅人們身心健康與生命安全的常見疾病[1]。當(dāng)HBV在肝臟組織中持續(xù)復(fù)制會逐步引起肝細(xì)胞外基質(zhì)成分合成及降解的紊亂，逐步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，最終向肝癌演變[2]。慢性乙型肝炎肝硬化患者臨床治療難度較大，且病情發(fā)展較快，預(yù)后較差，嚴(yán)重者甚至?xí)＜盎颊呱踩Ｖ委熉砸倚透窝赘斡不年P(guān)鍵是抑制HBV復(fù)制，延緩肝纖維化進(jìn)程[3]。抗病毒藥物在慢性乙型肝炎肝硬化的治療中處于核心地位，核苷類抗病毒藥物——恩替卡韋是一種高效的選擇性鳥嘌呤核苷類似物，可快速強(qiáng)效抑制HBV增殖，且不易出現(xiàn)耐藥，可緩解肝硬化、纖維化程度，是臨床推薦的一線抗病毒藥物[4]。恩替卡韋抗病毒治療雖然能夠有效抑制HBV復(fù)制并在一定程度上延緩肝纖維化進(jìn)程，但是因其無法直接干預(yù)肝纖維化的病理進(jìn)程，故療效還有待提高[5]。有研究顯示，九味肝泰膠囊具有活血化瘀功效，可增加肝組織血流量，改善肝組織內(nèi)微循環(huán)，并可以護(hù)肝降酶恢復(fù)肝細(xì)胞代償功能，對防治慢性乙型肝炎肝纖維化有一定效果[6]。本研究將九味肝泰膠囊引入慢性乙型肝炎肝硬化的治療中，旨在觀察九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化的效果及對患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)”[7]中慢性乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBV-DNA持續(xù)陽性半年以上；對本研究藥物不過敏者；年齡>30歲，性別不限；入選前3個月內(nèi)未給予免疫調(diào)節(jié)劑、抗肝纖維化、抗病毒等治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型肝炎病毒感染者；肝硬化失代償期者；合并肝癌或其他惡性腫瘤者；合并自身免疫性疾病者；伴有性病、獲得性免疫缺陷綜合征、結(jié)核等傳染性疾病者；對本研究藥物過敏者；臨床資料欠缺者。

1.2臨床資料 選擇我院2017年11月—2019年3月收治的符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎肝硬化患者115例，根據(jù)治療方法分為觀察組60例和對照組55例。觀察組男43例(71.67%)，女17例(28.33%)；年齡35～59(43.49±7.26)歲；病程1～4(2.76±0.45)年。對照組男40例(72.73%)，女15例(27.27%)；年齡36～58(44.71±7.65)歲；病程1～4(2.96±0.63)年。2組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意。

1.3治療方法 2組均禁煙酒，給予低鹽、低脂肪、高蛋白和高維生素飲食，以及保肝、降酶等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 mg口服抗病毒治療，1/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用九味肝泰膠囊(湖南康爾佳制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20025173，規(guī)格：0.35 g/粒)0.35 g口服，3/d。2組均連續(xù)治療6個月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效：根據(jù)“中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的效果評價”判定臨床療效[8]。顯效：治療后臨床癥狀消失，增大的肝脾縮小，肝功能和肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常，腹腔積液消失；有效：治療后臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，增大的肝脾穩(wěn)定或稍縮小，肝功能、肝纖維化指標(biāo)下降>50%，腹腔積液減少>50%；無效：治療后臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，肝脾繼續(xù)增大，肝功能和肝纖維化指標(biāo)未好轉(zhuǎn)或惡化，腹腔積液未減少甚至增多。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2肝功能指標(biāo)：治療前及治療6個月后采集2組空腹肘靜脈血3 ml，離心分離血清后采用全自動生化分析儀(深圳市美思康電子有限公司生產(chǎn))測定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。

1.4.3肝纖維化指標(biāo)：治療前及治療6個月后采集2組空腹肘靜脈血3 ml，離心分離血清后用全自動生化分析儀(深圳市美思康電子有限公司生產(chǎn))采用酶聯(lián)免疫吸附法測定透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原N末端肽(PC-Ⅲ)水平，試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所；并于治療前及治療6個月后采用剪切波彈性成像技術(shù)行肝臟超聲檢查，選擇感興趣區(qū)域(region of interest， ROI)后將ROI放置在距離肝表面約1 cm處、取樣面積2.5 cm×2.5 cm，囑患者屏氣后連續(xù)多次測量彈性模量值，取平均值。

1.4.4不良反應(yīng)：觀察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組治療后總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組慢性乙型肝炎肝硬化臨床療效比較[例(%)]

2.2肝功能指標(biāo) 治療前，2組血清ALT、AST、TBIL水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組慢性乙型肝炎肝硬化治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3肝纖維化指標(biāo) 治療前，2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。治療前，觀察組超聲彈性模量值與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組超聲彈性模量值較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組慢性乙型肝炎肝硬化治療前后超聲彈性模量值比較

表3 2組慢性乙型肝炎肝硬化治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng) 2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。2組不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后癥狀均消失，未影響后續(xù)治療。

表5 2組慢性乙型肝炎肝硬化治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

慢性乙型肝炎病程中HBV持續(xù)復(fù)制可引起肝臟內(nèi)的肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而影響肝細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成及降解過程來促進(jìn)肝纖維化、肝硬化的發(fā)生[9]。慢性乙型肝炎肝硬化治療的關(guān)鍵是抑制HBV復(fù)制、延緩肝纖維化進(jìn)程。恩替卡韋是一種核苷酸類抗病毒藥物，該藥具有較強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制能力且耐藥性較低，通過磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧姿岷塑疹愃莆铮瑥亩鴮BV逆轉(zhuǎn)酶、聚合酶的活性發(fā)揮靶向作用，起抗病毒作用[10]。近期有學(xué)者指出，九味肝泰膠囊對防治慢性乙型肝炎肝硬化有一定作用[11]。九味肝泰膠囊是由中藥材三七、蜈蚣、郁金、黃芩、大黃等精制而成的膠囊制劑，味苦氣微，具有化瘀通絡(luò)、疏肝健脾之功效，可用于慢性乙型肝炎肝硬化的治療，能顯著改善患者肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝功能的恢復(fù)[12]。周代俊等[13]和閆嘉茵等[14]研究表明，九味肝泰膠囊對由D-氨基半乳糖及乙醇引起的急性肝損傷動物模型有保護(hù)作用，其通過保護(hù)肝細(xì)胞、抑制氧自由基及炎性介質(zhì)分泌發(fā)揮作用。

秦雪琴等[15]研究顯示，在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用九味肝泰膠囊治療慢性乙型肝炎肝硬化，患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL均明顯降低。ALT、AST、TBIL是反映肝功能常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，慢性乙型肝炎肝硬化患者HBV復(fù)制未得到控制會持續(xù)損傷肝細(xì)胞，使得血清中ALT、AST、TBIL含量明顯升高[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率高于對照組；治療6個月后，2組血清ALT、AST、TBIL水平較治療前均明顯降低，且觀察組低于對照組。提示九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化較單用恩替卡韋抗病毒治療臨床效果更佳，且能更有效改善患者肝功能。

HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ是臨床常用于反映機(jī)體肝臟纖維化的敏感指標(biāo)，與肝臟纖維化程度顯著相關(guān)。慢性乙型肝炎肝硬化患者隨著肝纖維化程度進(jìn)展，肝細(xì)胞外基質(zhì)水解和合成異常會使血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ含量明顯升高[17]。石俊英等[18]研究表明，隨著慢性乙型肝炎患者肝硬化程度的加重、肝臟超聲彈性模量值也隨之升高，同時指出肝臟超聲彈性模量能夠反映肝纖維化的程度。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平和超聲彈性模量值均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。提示九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化較單用抗病毒治療能更有效地減輕肝纖維化程度。本研究還顯示，2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均經(jīng)對癥處理后癥狀消失，未影響后續(xù)治療，提示九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化安全性良好。

綜上所述，九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療能有效提高慢性乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效，顯著改善患者肝功能、減輕肝纖維化程度，同時具有良好的治療安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。