紅景天對(duì)老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清脂聯(lián)素、晚期氧化蛋白產(chǎn)物及認(rèn)知功能的影響

余華麗 張盼盼 張雪 李真真 李文強(qiáng) 王袁 戈艷蕾 邵東風(fēng) 付愛(ài)雙

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)主要特征為睡眠期間上呼吸道重復(fù)完全或部分塌陷，使機(jī)體處于間歇性低氧狀態(tài)，出現(xiàn)瀑布式氧化應(yīng)激(OS)、炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷〔1〕。脂聯(lián)素(APN)由脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可通過(guò)增加機(jī)體胰島素敏感性抑制OS從而改善認(rèn)知障礙，OSAHS體內(nèi)炎癥因子增加，炎癥因子可抑制APN的合成和分泌〔2〕。血清晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)由OS所致多種蛋白質(zhì)氧化損傷形成的終末產(chǎn)物的總稱(chēng)，同時(shí)也是炎癥介質(zhì)，可誘導(dǎo)/加重OS，與OSAHS患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)〔3〕。目前除了持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)改善OSAHS患者的認(rèn)知功能外，針對(duì)抑制OS及炎癥反應(yīng)的藥物將會(huì)是有前景的，紅景天可減少活性氧的生成、降低炎癥因子水平改善認(rèn)知功能〔4〕。本研究主要觀察紅景天對(duì)OSAHS患者血清中的APN、AOPP水平及認(rèn)知功能的影響及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2016年1月至2019年1月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)及完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表確診的老年OSAHS伴認(rèn)知功能障礙患者90例。隨機(jī)分為紅景天組29例、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)組(CPAP組)30例及紅景天+無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)組(紅景天+CPAP組)31例。3組性別、年齡、受教育年限、吸煙指數(shù)、飲酒指數(shù)、體重指數(shù)、睡眠呼吸暫停低氧指數(shù)(AHI)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲，初中及以上文化程度，智力正常，神志清楚；②所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征》診治指南2011年修訂版有關(guān)OSAHS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；③患者均符合MoCA量表中認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦創(chuàng)傷、腦血管疾病、老年退行性腦病、中毒性腦病及代謝性疾病、其他呼吸系統(tǒng)疾病。所有患者簽署知情同意書(shū)。

表1 3組一般情況比較

1.2方法 紅景天組給予口服紅景天膠囊0.6 g/次，2次/d，共4個(gè)月，CPAP組給予CPAP，按照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)整夜壓力滴定指南〔7〕進(jìn)行CPAP 壓力滴定，調(diào)整至最佳壓力，治療時(shí)間每晚10點(diǎn)至次日6點(diǎn)，共4個(gè)月；紅景天+CPAP組在CPAP基礎(chǔ)上給予口服紅景天膠囊(西藏高原安生物科技開(kāi)發(fā)有限公司)，0.6 g/次，2次/d共4個(gè)月。在治療前1 w及治療4個(gè)月后在醫(yī)生指導(dǎo)下完成MoCA量表認(rèn)知功能的測(cè)定；在治療第1天清晨、治療4個(gè)月后第1個(gè)清晨空腹采靜脈血用免疫酶聯(lián)吸附法檢測(cè)3組OSAHS患者血清APN和AOPP水平，并記錄數(shù)據(jù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行方差分析，t檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.13組OSAHS患者治療前、后血清APN、AOPP水平比較 3組OSAHS患者治療前血清APN、AOPP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后血清APN水平明顯升高、AOPP水平明顯下降(P<0.05)。與紅景天組治療后比較，CPAP組、紅景天+CPAP組患者治療后血清APN水平明顯升高、AOPP水平明顯下降(P<0.05)。與CPAP組治療后比較，紅景天+CPAP組治療后血清APN水平明顯升高、AOPP水平明顯下降(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組OSAHS治療前、后血清APN、AOPP水平比較

2.23組治療前、后MoCA量表的各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前3組視空間/執(zhí)行功能、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向、總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組MoCA總分及各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。治療后紅景天組視空間/執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向、總分均明顯高于治療前(P<0.05)；治療后CPAP組視空間/執(zhí)行功能、命名、注意、抽象、延遲回憶、總分均明顯高于治療前(P<0.05)；治療后紅景天+CPAP組MoCA總分及各指標(biāo)評(píng)分均明顯高于治療前(P<0.05)。與紅景天組治療后比較，CPAP組治療后語(yǔ)言、定向方面評(píng)分明顯降低，視空間/執(zhí)行功能、命名、注意、抽象、延遲回憶、總分明顯升高(P<0.05)；紅景天+CPAP組治療后視空間執(zhí)行功能、命名、注意、抽象、延遲回憶、總分均明顯升高(P<0.05)。與CPAP組治療后比較，紅景天+CPAP組治療后視空間/執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向、總分均明顯升高(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組OSAHS患者治療前的MoCA各項(xiàng)指標(biāo)比較分)

2.3OSAHS患者治療前后血清APN、AOPP及MoCA量表各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)分變化水平的比較 OSAHS患者治療后血清APN水平較治療前明顯升高、治療后血清AOPP水平較治療前明顯下降，治療后MoCA總分、視空間/執(zhí)行功能、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向評(píng)分較治療前明顯升高(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 OSAHS患者治療前-后血清APN、AOPP及MoCA量表各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分變化水平的比較

2.4OSAHS患者治療前后血清中APN、AOPP變化水平與MoCA總分變化水平的關(guān)系 OSAHS患者治療前后血清APN變化水平與MoCA評(píng)分總分的變化水平呈顯著正相關(guān)(r=0.29,P=0.00)；治療前后血清AOPP變化水平與MoCA評(píng)分總分的變化水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.48，P=0.00)。

3 討 論

OSAHS是一種睡眠期間以上氣道反復(fù)狹窄/阻塞為特征的慢性睡眠呼吸障礙，使機(jī)體反復(fù)暴露于低氧狀態(tài)。Shpirer等〔8〕認(rèn)為認(rèn)知障礙與間歇性低氧血癥密切相關(guān)，人體的大腦(尤其是大腦皮質(zhì)和海馬)是體內(nèi)耗氧率最高、對(duì)缺氧非常的敏感，研究表明，反復(fù)低氧可導(dǎo)致細(xì)胞的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，OS過(guò)度激活、氧化/抗氧化失衡，一步一步地導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，出現(xiàn)記憶力減退、思維反應(yīng)遲鈍等多種認(rèn)知功能障礙〔1，9～11〕。目前針對(duì)OSAHS所致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙最為主要的方法仍然是CPAP，但其依從性低，導(dǎo)致部分患者不能接受；而非CPAP療法：口腔矯治器療法、上呼吸道手術(shù)在多情況下是有益的，但具有可變且不可預(yù)測(cè)性，因此我們需要治療OSAHS的新方法——藥物療法〔12,13〕。

紅景天的主要成分為紅景天苷〔(4-羥基-苯基)-β-D-吡喃葡萄糖苷〕，目前廣泛用于治療腦卒中及癡呆等腦血管病，具有較好的臨床療效〔4,14〕。紅景天不僅可通過(guò)保護(hù)缺氧大鼠缺氧誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞損害，還可通過(guò)抗細(xì)胞凋亡保護(hù)缺血缺氧所致受損腦細(xì)胞，減輕腦水腫、抑制活性氧生成、清除自由基、減輕OS、減少神經(jīng)細(xì)胞損傷；并可減輕缺血、缺氧所致的全身及海馬區(qū)炎癥反應(yīng)，減少多種炎癥因子〔如腫瘤壞死因子(TNF)-α及白細(xì)胞介素(IL)-6〕下降，從而所致APN的合成及分泌增加，減輕缺血、缺氧后的神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)和功能，改善神經(jīng)認(rèn)知障礙〔4,15,16〕。

OSAHS的特征在于間歇性低氧所致OS性、炎癥反應(yīng)所致多臟器多系統(tǒng)損傷〔1〕。間歇性低氧使機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，炎癥因子增加，炎癥因子可抑制APN的合成和分泌，APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種具有抗炎、抗OS的細(xì)胞因子，可通過(guò)增加機(jī)體胰島素敏感性抑制氧化應(yīng)激，抑制氧化應(yīng)激所致的炎癥反應(yīng)所致對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，是神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)因子〔2,17〕。AOPP是機(jī)體OS所致體內(nèi)蛋白質(zhì)氧化后的終末產(chǎn)物，是一種新型的炎癥介質(zhì)，能誘導(dǎo)或加重OS，進(jìn)一步攻擊體內(nèi)的蛋白質(zhì)，發(fā)生不可逆的功能改變。進(jìn)一步加快OSAHS的病理生理進(jìn)程，從而使0SAHS患者病情進(jìn)展〔3,18〕。本研究結(jié)果證實(shí)紅景天能抑制OSAHS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕腦細(xì)胞損傷，紅景天與無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)在抑制OSAHS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)上具有協(xié)同作用。

本研究結(jié)果說(shuō)明CPAP和紅景天膠囊都可改善OSAHS患者的認(rèn)知障礙；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)紅景天在治療OSAHS合并認(rèn)知障礙患者主要改善在患者的視空間/執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向方面。本研究結(jié)論與先前的研究結(jié)果一致〔19,20〕。本研究說(shuō)明紅景天及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)可通過(guò)抑制OSAHS患者氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，有效地發(fā)揮減輕神經(jīng)細(xì)胞損害、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，進(jìn)而改善OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙。