自體富血小板血漿治療糖尿病慢性皮膚潰瘍療效的Meta分析

李婷 孟濤 劉斌焰 邢雁霞 王佳 劉斌鈺

(山西大同大學醫學院，山西 大同 037009)

目前我國成年人糖尿病患病率在11%左右，推算糖尿病患者人數達1.14億，糖尿病引發的多種健康問題會嚴重影響人們的生存質量和期望壽命〔1〕。在全球范圍內，糖尿病患者的慢性皮膚潰瘍(CSU)的修復問題依然是臨床上的常見難題，并且對患者及其家庭造成嚴重的經濟負擔。由于感染、外傷、循環障礙、代謝異常等危險因素導致出現真皮或皮下組織的局限性缺損，長時間不愈合引起皮膚潰瘍，由于潰瘍局部皮膚常常伴有末梢神經病變和供血障礙，因此導致潰瘍創面經久不愈〔2〕，當皮膚潰瘍創面2 w以上未愈合稱為CSU〔2，3〕；當創面愈合時間超過4 w且無明顯愈合傾向〔4〕，最終會引起慢性難愈性皮膚潰瘍。糖尿病CSU多發生于平均年齡段為50歲以上的中老年人〔5〕，好發部位依次為下肢、骶尾部及其他部位〔6〕。其中，糖尿病足潰瘍是引起患者截肢致殘、死亡和生活能力喪失的重要原因〔7〕。

目前，治療糖尿病CSU常使用非手術療法，包括中醫治療、物理治療、細胞因子治療等，但國內外關于糖尿病CSU的臨床研究的文獻報道療效不均〔8〕。自體富血小板血漿(PRP)或富血小板凝膠(APG)是一種新興的治療技術，已廣泛應用于多個研究領域，尤其是促進創面修復方面是安全有效的〔9〕。PRP內富含高濃度血小板、白細胞和纖維蛋白等，通過一系列生物學作用調控創面組織內生長因子的施放及細胞的增殖與遷移，具有改善慢性傷口愈合的潛力，可促進創面多種組織的再生修復〔10〕。本研究通過對臨床應用的PRP或APG治療糖尿病CSU的隨機對照試驗結果進行Meta分析，以期為臨床實踐提供循證醫學證據，以科學、嚴謹的方法學指導開展臨床研究，推動臨床醫學的發展。

1 資料和方法

1.1文獻檢索策略 根據PICOS原則，從研究對象(population)、干預措施(intervention)、對照措施(comparison)、結局指標(outcome)、研究設計(study design)方面選擇主題詞及廣泛的自由詞，分別檢索三大中文數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang database)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)及三大英文數據庫包括PubMed、EMbase及Cochrane Library。檢索時間均為建庫起到2018-12-31；不限定語種。同時，采用手工檢索方式對已經納入的研究和相關系統評價的參考文獻進行篩選，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞“糖尿病、代謝病、皮膚潰瘍、皮膚疾病、*潰瘍、創面愈合、褥瘡、壓瘡、糖尿病足、足疾病、富血小板血漿、富血小板*、血漿、血小板”等；英文檢索詞“Diabetes mellitus，Diabet*，Skin ulcer，Skin ulcer*，Skin diseases，Ulcer*，Platelet-rich plasma，Plasma，Platelet-rich*，Randomized controlled trial，randomized，placebo”等。

1.2納入與排除標準 納入標準：①研究對象：糖尿病CSU患者，無論病情輕重，不限定潰瘍部位；皮膚潰瘍時間超過2 w；②干預措施：治療組接受PRP、APG、富血小板纖維蛋白治療；對照組接受常規治療措施(包括清創、引流、減壓、敷料覆蓋等)、空白對照或安慰劑治療；③研究類型：研究設計類型為隨機對照試驗；④結局指標：主要結局指標包括皮膚潰瘍總有效率、愈合率；次要結局指標包括潰瘍愈合時間、住院時間、住院費用。排除標準：①同一研究或重復發表的文獻；②文獻數據不全、無法提取或轉換數據；③聯合使用兩種或兩種以上治療措施的文獻；④動物試驗、綜述、病例報告、個案分析、會議摘要及與本研究無關的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取 為保證數據完整性和可靠性，提高數據提取的效率，減少主觀因素的影響，分別由兩名不同專業的評價者獨立完成研究的納入與排除、文獻質量評價及設計數據提取表，并采用盲法提取。數據提取表包含研究者、發表年份、發表期刊、研究數據的獲取年份、總樣本量、治療組和對照組的樣本量、患者平均年齡、糖尿病病程、潰瘍發生部位、研究設計類型、隨訪時間及主要結局指標。

1.4納入研究的偏倚評價 本研究利用Cochrane風險偏倚評估工具進行納入文獻的質量評價〔11〕。針對每一項研究結果，該評價工具主要從6個方面7項條目，做出“高度偏倚”、“不清楚”、“低度偏倚”的判斷〔12〕，評估每一篇納入文獻的偏倚風險。

1.5統計學分析 采用文獻管理軟件EndNote篩選文獻。采用Cochrane協作網提供的系統評價專用軟件RevMan5.3。通過卡方檢驗判斷多個同類研究間有無異質性，I2判斷異質性的程度大小。若P>0.10，認為多個同類研究結果具有同質性，采用固定效應模型計算合并統計量；若P≤0.10，認為多個同類研究結果具有異質性，采用隨機效應模型計算合并統計量，并用敏感性分析、亞組分析等方法分析導致異質性的原因；若I2≤50%，認為異質性可以接受。描述多個同類研究合并結果時，若分析指標為二分類變量，采用相對危險度RR及其95%可信區間(95%CI)為合并統計量；若分析指標為連續性變量，采用均數差MD及其95%CI為合并統計量。采用Z檢驗判斷多個同類研究結果的合并統計量是否具有統計學意義，若P≤0.05，認為多個同類研究結果的合并統計量具有統計學意義；若P>0.05，則認為無統計學意義。Meta分析結果發表偏倚的判斷采用漏斗圖。Meta分析檢驗水準設為α=0.05。

2 結 果

2.1檢索結果分析 按照檢索策略初步檢索到相關文獻1 249篇，利用文獻管理軟件EndNote剔除不符合納入排除標準的文獻，最終納入13篇文獻進行定性定量分析〔13～25〕。

2.2納入研究的基本特征和文獻質量評價 納入13篇文獻中，英文2篇，中文11篇，其中中文核心期刊5篇。調查對象均為糖尿病CSU，合計樣本量為1 011例(實驗組507例，對照組504例)。其中，糖尿病足863例，壓力性潰瘍90例，小腿潰瘍34例、其他部位潰瘍24例。按照文獻發表時間順序排序，納入13篇文獻的基本特征見表1。納入研究的Cochrane偏倚風險評價結果見圖1、圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 納入研究的Cochrane偏倚風險百分圖

圖2 納入研究的Cochrane偏倚風險總結圖

2.3Meta分析結果

2.3.1治療前皮膚潰瘍面積 有4篇文獻對治療前皮膚潰瘍面積進行了統計分析〔13,17,24,25〕，共計329例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究組間不存在異質性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效應模型分析。分析結果顯示，MD值為0.48，95%CI(-0.46～1.41)，PRP治療組和對照組患者治療前皮膚潰瘍面積差異無統計學意義(Z=0.99，P=0.32)，本研究治療組和對照組具有可比性，見圖3。

圖3 PRP治療組和對照組糖尿病慢性皮膚潰瘍患者治療前潰瘍面積Meta分析森林圖

2.3.2總有效率 共納入11篇文獻對治療糖尿病CSU的總有效率進行分析〔14～21,23～25〕，共計915例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究組間存在異質性(I2=48%，P=0.04)，故采用隨機效應模型進行合并分析。分析結果顯示，PRP治療組和對照組對糖尿病CSU愈合的總有效率差異具有統計學意義(Z=5.65，P<0.001)。PRP治療組皮膚潰瘍愈合的總有效率為95.00%，對照組的總有效率為73.85%，RR值為1.25，95%CI為(1.16～1.35)，PRP治療糖尿病CSU的總有效率高于常規治療方法，見圖4。

圖4 PRP治療組和對照組治療糖尿病CSU的總有效率Meta分析森林圖

2.3.3愈合率 共13篇文獻納入了糖尿病慢性皮膚潰瘍愈合率的Meta分析〔13～25〕，共計1 011例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究組間存在異質性(I2=52%，P=0.02)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，PRP治療組和對照組的愈合率差異具有統計學意義(Z=5.79，P<0.001)。PRP治療組皮膚潰瘍的愈合率為67.06%，對照組的愈合率為40.28%，RR值為1.68，95%CI(1.41～2.00)，PRP完全治愈糖尿病CSU的愈合率高于常規治療方法，見圖5。

圖5 PRP治療組和對照組治療糖尿病CSU的愈合率Meta分析森林圖

2.3.4愈合時間 有8篇文獻分析了PRP治療方法和常規方法對皮膚潰瘍愈合時間的影響〔13,14,17～19,21,23,25〕，共計539例患者。異質性檢驗結果顯示，各研究組間存在異質性(I2=42%，P=0.10)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，MD值為-9.66，95%CI為(-11.95～-7.38)，PRP治療組糖尿病CSU的愈合時間優于常規方法，兩組間比較差異具有統計學意義(Z=8.29，P<0.001)，見圖6。

圖6 PRP治療組和對照組治療糖尿病CSU的愈合時間Meta分析森林圖

2.3.5住院時間 有2篇文獻對治療皮膚潰瘍的住院時間進行了統計分析〔21,25〕，共計121例患者。異質性檢驗結果顯示，兩個研究間存在異質性(I2=62%，P=0.10)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，MD值為-12.67，95%CI為(-21.77～-3.58)，PRP治療組在治療皮膚潰瘍住院時間上短于對照組，兩組間比較差異具有統計學意義(Z=2.73，P=0.006)，見圖7。

圖7 PRP治療組和對照組治療糖尿病CSU的住院時間Meta分析森林圖

2.3.6住院費用 治療潰瘍的住院費用方面，共納入2篇文獻進行統計分析〔18,21〕，共計103例患者。異質性檢驗結果顯示，兩個研究間存在很大異質性(I2=85%，P=0.01)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，MD值為-7.08，95%CI為(-11.72～-2.43)，在皮膚潰瘍住院費用方面PRP治療方法所需費用低于常規治療方法，兩組間比較差異具有統計學意義(Z=2.99，P=0.003)，見圖8。

圖8 PRP治療組和對照組治療糖尿病CSU的住院費用Meta分析森林圖

2.4發表偏倚分析 本研究以糖尿病CSU愈合率為觀察指標，對13項研究進行發表偏倚分析，各研究基本對稱分布于漏斗圖的上部，表示所納入的13項研究不存在明顯的發表偏倚(見圖9)。

圖9 納入13項研究的漏斗圖

3 討 論

3.1PRP對治療CSU的影響 糖尿病患者若出現CSU，在多種危險因素的作用下，創面難以愈合最終易形成慢性難愈性皮膚潰瘍〔26〕，如糖尿病足部潰瘍、小腿潰瘍、臀部壓瘡等，傳統治療方法效果不理想，對糖尿病患者和臨床醫生來說是一個嚴重的臨床問題。CSU會導致感染、疼痛和長時間的住院治療。這導致病人生活質量差，醫療費用高。潰瘍引起的并發癥也是死亡率和致殘率增高的常見原因。PRP是一種含有纖維蛋白和高濃度生長因子的治療方法〔27,28〕，它含有高水平的血小板和完整的凝血和生長因子〔29〕，具有改善慢性傷口愈合的潛力，增加局部血運，能有效治療慢性皮膚和軟組織潰瘍〔30,31〕。有科學證據表明PRP治療糖尿病CSU療效良好〔32〕。

本研究結果顯示，應用PRP治療糖尿病患者CSU優于常規治療方法，可顯著提高患者皮膚潰瘍的愈合率和總有效率，縮短潰瘍的愈合時間，減少患者的住院時間及住院費用，因此可有效地降低慢性皮膚潰瘍帶來的健康風險及經濟負擔。

本研究Meta分析證明利用PRP治療糖尿病患者CSU有明顯療效。與相關文獻報道的臨床試驗結果相同〔33，34〕。王燕等〔33〕的臨床隨機對照研究結果顯示，PRP治療組皮膚潰瘍愈合率為95.7%，總有效率為100%，對照組皮膚潰瘍愈合率為56.5%，總有效率為73.9%，PRP治療糖尿病CSU的愈合率、總有效率及潰瘍愈合時間均優于常規治療法。趙月強等〔35〕研究49例慢性難愈性創面患者結果顯示PRP能明顯縮短住院時間，減少醫療費用。李有佳等〔36〕以60例糖尿病足潰瘍患者為研究對象，結果顯示PRP能縮短潰瘍愈合時間、住院時間并且減少住院費用。近期一項Meta分析〔37〕的結論也表示PRP在糖尿病足潰瘍治療方面是安全有效的，潰瘍的愈合率和總有效率高于對照組，愈合時間、住院時間、住院費用均低于對照組。

3.2本研究的局限性 本研究仍存在一些不足：①由于評價PRP治療糖尿病CSU的隨機對照試驗，研究選用的納入排除標準、療效判定標準及難愈性傷口的診斷標準都不統一，在進行Meta分析時可能會帶來一定的異質性。②目前關于PRP治療糖尿病足潰瘍的文獻報道較多，而關于糖尿病下肢潰瘍、臀部壓力性潰瘍及其他部位皮膚潰瘍的文獻報道較少，所以本研究納入的文獻中，糖尿病皮膚潰瘍部位主要為足部潰瘍，其他部位病例較少，可能對本次Meta分析結果會產生一定影響。③PRP治療糖尿病患者CSU的臨床研究中，關于住院時間、住院費用的研究較少，并且各研究描述數據時，采用均數±標準差、中位數和四分位數間距或最小值和最大值進行描述，在分析過程中進行數據轉換或者不能轉換而放棄納入分析，導致納入的研究較少、樣本含量少，并且數據變異程度較大，因此關于住院時間、住院費用的分析結果應謹慎看待。④本研究未能對皮膚潰瘍的發病時間進行分析，主要是由于相關研究文獻報道較少，未來仍需要大量的高質量的臨床試驗提供更多的更可靠的循證證據。通過本研究為臨床進一步明確PRP治療糖尿病CSU的有效性和安全性提供了有效依據。今后應嚴格按照文獻質量評價標準設計隨機對照試驗，開展高質量臨床實驗研究，減少偏倚，旨在以高質量、穩定、可靠的研究結果指導臨床實踐，減少患者病痛，降低醫療費用負擔，造福更多患者。