17α-羥基黃體酮合成方法

陳 凱，方從申，潘建洪，吳天飛，張鐘鑫

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州317016）

17α-羥基黃體酮（17α-hydroxyprogeste rone），其結構式為：

17α-羥基黃體酮是一種制備甾體激素的重要中間體，可用于合成多種孕激素（如安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等）和皮質激素（如氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍等），具有十分廣闊的應用前景[1-3]。17α-羥基黃體酮的合成方法研究一直以來都是制藥領域的工作重點。迄今為止，國內外學者報道了許多有效制備17α-羥基黃體酮的工藝路線，本文敘述現有的合成方法，并對其未來工藝改進方向進行展望。

早期的合成路線主要以薯蕷皂素為起始原料，經對原料的結構修飾及后續多步反應制得17α-羥基黃體酮。由于皂素資源有限、提純分離成本高，因此又開發了以雄烯二酮為原料制備17α-羥基黃體酮的工藝[4]。

1 以薯蕷皂素為原料

薯蕷皂素是一種天然的植物提取物，可經過縮酮開環、酰化、水解、氧化和消除等步驟合成雙烯化合物5[5]：

5可作為后續17α-羥基黃體酮合成工藝中的起始原料。

1992 年，WILMA?SKA 等報道了以雙烯化合物5 作為原料，通過環氧化、沃式氧化、環氧開環、脫鹵等步驟制備17α-羥基黃體酮的方法[6]。首先，5與雙氧水反應使16位雙鍵環氧化，再經沃式氧化生成16α,17α-環氧黃體酮7，再經與溴化氫環氧開環、Ni/H2催化脫鹵得到最終產物17α-羥基黃體酮1：

該路線需要大量氧化劑的參與，“三廢”排放量大；并且強酸強堿的使用容易腐蝕生產設備。

2000 年，MAGNUS 等報道了通過雙烯化合物17-位選擇性過氧化反應制備17α-羥基黃體酮的方法[7]。采用三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)錳(III)（Mn(dpm)3）、苯硅烷（PhSiH3）作為催化劑，在氧氣氛圍下實現原料C-17 為的過氧化，后續通過三乙氧基磷（P(OEt)3）的還原得到最終產物1：

該方法大大縮短了反應步驟，以氧氣作為氧化劑，減少了“三廢”的排放。然而，錳催化劑制備較為復雜，成本較高，并且容易對環境造成污染。

2 雄烯二酮為原料

由于薯蕷皂素原料來源少，提取分離成本高，因此為了節約成本、擴大產能，以雄烯二酮為原料生產17α-羥基黃體酮的新型工藝近年來逐漸發展起來。從大豆油等廢棄物中分離得到的植物甾醇經微生物發酵可直接制備得到雄烯二酮。目前，我國的雄烯二酮的生物發酵制備工藝已經十分成熟，且價格低廉。

氰化法是以雄烯二酮為原料合成17α-羥基黃體酮最普遍的方法。早在1985 年，Nitta 等便通過該方法實現了17α-羥基黃體酮的制備[8]。首先，以雄烯二酮11 為原料，在氰化鉀的作用下實現C-17 的氰基化得到氰基化產物12。經與乙二醇的縮合反應后得到縮酮化合物13，再經正丁基乙烯基醚保護、甲基鋰（MeLi）加成及后續水解、脫保護得到目標產物1：

該方法需要多次進行基團保護、脫保護，反應步驟冗雜，原子經濟性較低；另外甲基鋰的使用不僅存在安全隱患而且增加了生產成本。

張崢斌等在上述合成工藝的基礎上加以優化，提出了一條更符合實際生產需要的合成路線[9]。首先，原料11 經氰化得到氰基化物12；再用硅醚保護羥基后與異二丙胺鋰（LDA）反應，經加成、重排等步驟實現17位乙酰基的引入：

該路線無需多步保護、脫保護反應，且得到的是21 位氯代產物，簡化了后續制備可的松等原料藥的步驟，提高了總收率。

但該工藝仍然需要使用劇毒的氰化鉀作為氰基化試劑，存在較高的安全環保隱患。此外，強堿LDA 的使用也會導致后處理復雜，增加了三廢排放量。

隨后，研究人員采用更綠色環保的丙酮氰醇作為氰基化試劑，替代傳統的劇毒試劑氰化鉀。例如，潘高峰等報道了一種新型的17α-羥基黃體酮合成路線[1]。首先通過丙酮氰醇與原料11的氰基化反應，制備得到氰基化物12，避免了劇毒試劑氰化鉀的使用。再經縮酮及醚化2步保護反應后得到中間體14，最后采用甲基氯化鎂對氰基加成及后續的水解脫保護得到最終產物1：

該路線以格氏試劑代替甲基鋰，極大地降低了生產成本，并且工藝更溫和、安全。

高國慶等報道了另1種高效制備17α-羥基黃體酮的方法[10]。仍然以雄烯二酮為原料，首先與丙酮氰醇反應實現C-17 的氰基化，隨后對3 位羰基進行保護后直接用甲基氯化鋅（MeZnCl）作為甲基化試劑進攻17-位氰基，最后經水解脫保護得到目標產物：

該路線使用了更溫和的有機鋅試劑作為甲基化試劑，增加了工藝的安全性，并且反應過程不需要保護羥基，縮短了反應步驟。雖然與劇毒的氰化鉀相比，丙酮氰醇是一種更溫和綠色的氰基化試劑，但該試劑仍然具有較強的潛在毒性，對工業化生產帶來一定的安全環保隱患。

針對上述問題，化學工作者近年來發展了一系列新的C-17 位引入乙酰基的方法，從工藝源頭上避免氰基化試劑的使用。章亞東等報道了1種利用witting 反應在原料的C-17 上引入雙鍵的方法，并通過選用合適的氧化體系成功合成了17α-羥基黃體酮[11]：

該路線原料簡單易得、成本低廉，但過量wittig試劑的使用，會產生大量的含磷廢水，增加了三廢排放量。

李超等報道了1 種通過炔基化反應構建C-17側鏈的方法[12]。以雄烯二酮為原料，通過醚化、炔基化及水解3步反應成功合成了17α-羥基黃體酮：

該路線使用碳化鈣作為炔基化試劑，極大程度地降低了生產成本，具有很好的經濟效益，但同時碳化鈣也是一種易燃易爆的化工原料，工藝生產的安全隱患較大。

3 總結與展望

綜上所述，2種17α-羥基黃體酮的合成路線都存在著一定缺陷，以薯蕷皂素作為起始原料的路線需要首先對薯蕷皂素進行結構修飾，生產路線繁瑣；并且薯蕷皂素提取工藝復雜、成本較高。以雄烯二酮為原料的生產路線，原料成本較低、易獲得，具有較好的經濟效益，但是該路線往往需要使用劇毒的氰基化試劑，為工業化生產帶來了較大的環保隱患。雖然近年來開發了一系列新型的合成路線，從源頭上避免了氰基化試劑的使用，但新研發的工藝路線中也需采用如碳化鈣等易燃易爆原料，安全隱患較大。因此，相關研究仍處于實驗室起步階段。

在未來的工藝改進中，應該考慮更加安全、高效的17-位乙酰基及羥基的引入方法，其中wittig反應/氧化方法具有條件溫和、安全性高等優勢，是一種較理想的制備工藝。但wittig反應會產生大量的含磷廢水，可以考慮通過更綠色的wittig-horner 反應代替。