危重癥流行性感冒16例的臨床特征與治療

張 瑩， 吉程程， 王永剛， 邵艷玲， 牟勁松

流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的急 性呼吸道傳染病，傳播迅速，人群普遍易感[1]。少數危重癥患者病情進展迅速，常因呼吸衰竭、膿毒癥休克和/或多臟器功能衰竭等原因死亡，給家庭和社會帶來沉重的負擔。現將中國人民解放軍總醫院第五醫學中心重癥醫學科收治的16例危重癥流感患者救治情況作一總結，旨在探討其臨床特征、發展規律及對該類危重癥患者綜合救治的有效方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年2月－2019年2月本中心重癥醫學科收治的16例危重癥流感患者的臨床資料。診斷標準依據我國國家衛生健康委員會制定的流感診療方案[1]。臨床診斷：出現流感相關癥狀，并且有流行病學證據或流感病毒快速檢測抗原陽性。確診：流感病毒培養/核酸檢測陽性。危重癥病例診斷標準為出現以下情況之一：①呼吸衰竭；②急性壞死性腦病；③膿毒性休克；④多器官功能不全；⑤出現其他需進行監護治療的嚴重情況。16例患者臨床資料完整，需要重癥監護治療，其中甲型流感（甲流）14例，乙型流感（乙流）1例，甲流合并乙流1例。所有病例均經甲流、乙流病毒核酸檢測確診。

1.2 流行病學調查

16例患者均在流感高發季節發病，其中有明確流感患者接觸史2例，另14例患者無明確流感患者接觸史。

1.3 觀測指標

收集并觀察患者生命體征（包括體溫、心率、血壓、呼吸）變化及臨床癥狀、體征，入科時常規行血、尿、糞常規，肝腎功能，電解質及心肌酶譜，血氣分析檢查。每日監測血常規、血氣分析變化，定期復查肝腎功能、X線胸片等。使用日本Olympus AU 5400全自動生物化學檢測儀進行生化指標檢測，血氣分析使用美國IL GEM 3500全自動血氣分析儀，根據患者病情變化在床旁隨時監測[2]。影像學結果由兩位經驗豐富的影像學醫師進行重新判讀。記錄患者入院24 h急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評分、實驗室檢查、影像學檢查、并發癥及其他病原微生物（細菌、真菌等）感染情況、治療方案及轉歸。根據患者轉歸情況分為痊愈組和死亡組，痊愈組患者予門診或電話隨訪，并比較兩組患者的基本情況、入院時生命體征、各項化驗檢查指標、抗病毒藥物使用情況等。

1.4 診斷標準

重癥肺炎的診斷標準，參照2016年中華醫學會呼吸病學分會制定的診斷標準[3]，2項主要標準：① 需要氣管插管行呼吸機輔助通氣治療；② 膿毒性休克經過積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。6項次要標準：① 呼吸頻率 ≥30 次 / min；② 氧合指數≤250 mmHg；③多肺葉浸潤；④ 意識障礙和/或定向力障礙；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收縮壓＜90 mmHg。符合1項主要標準或≥3項次要標準可診斷為重癥肺炎。

血流感染診斷標準，根據我國2001年衛生部《醫院感染診斷標準（試行）》[4]，體溫＞38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒戰，合并下列情況之一：① 有入侵門戶或遷移灶；② 有全身中毒癥狀而未找到明顯感染灶；③ 有無其他原因可解釋的皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴有核左移；④ 收縮壓＜90 mmHg或較其基線值下降 ≥40 mmHg；⑤ 血培養分離出病原微生物或血液中檢測到病原體的抗原物質。

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）診斷標準，采用中華醫學會重癥醫學分會制定的《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》真菌感染的診斷標準[5]，即：① 確診，指患者在活檢或尸檢組織中或正常部位標本無菌培養獲得真菌感染的組織學或微生物學證據；② 臨床診斷，指具有真菌感染的危險因素，存在相應部位感染的特殊影像學改變的證據或2項次要臨床特征（近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現，呼吸道分泌物或影像學提示感染；具有腹膜炎的癥狀或體征，腹腔穿刺液標本生化或常規檢查異常；具有尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，尿液生化檢查及尿沉渣細胞數異常），并同時具有至少1項微生物學檢查陽性（氣道分泌物直接鏡檢或細胞學檢查發現菌絲/孢子或真菌培養陽性；無導尿管下連續2份尿培養呈酵母陽性，直接導尿術獲得的尿培養酵母陽性；胸、腹、盆腔、腦室等引流管留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發現菌絲/孢子或真菌培養陽性）；③ 擬診，指具有真菌感染的危險因素，具有至少1項微生物學檢查陽性，或者存在相應部位感染的特殊影像學改變的證據或2項次要臨床特征。

1.5 統計學處理

用SPSS 23.0軟件進行統計學處理。因樣本量較小，計量資料組間比較采用秩和檢驗，結果用中位數（四分位數）表示，即M（P25，P75）。計數資料用例數（百分率）表示，組間比較用確切概率計算法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

16例患者男8例，女8例。年齡36～105歲，年齡中位數為73.0（64.0，85.8）歲，其中老年人（年齡＞60歲）13例，占81.2%。16例患者均為危重癥流感確診病例，14例患者合并至少1種慢性基礎疾病，其中合并5種慢性基礎疾病者3例，4種慢性基礎疾病者4例，3種慢性基礎疾病2例，2種慢性基礎疾病3例，1種慢性基礎疾病2例。合并慢性基礎疾病種類：高血壓8例（50.0%），糖尿病8例（50.0%），冠心病7例（43.8%），心房顫動4例（25.0%），慢性腎臟疾病3例（18.8%），癌癥3例（18.8%）（肺癌2例，前列腺癌1例），慢性支氣管炎2例（12.5%），腦梗死2例（12.5%），精神心理障礙2例（12.5%），多發性骨髓瘤1例（6.2%），類風濕關節炎1例（6.2%），甲狀腺功能減退1 例（6.2%），貧血1例（6.2%）。16例患者重癥監護室住院時間中位數為8.0（3.8，15.8）d，入重癥監護室24 h APACHE Ⅱ評分19.5 （14.0，27.8）分，入院時所有患者均診斷重癥肺炎，需要呼吸機支持的患者14例。

2.2 初發病時的主要癥狀

發熱16例（100%），咳嗽伴咯痰15例（93.8%），胸悶、憋氣8例（50.0%），意識障礙3例（18.8%），呼吸困難2例（12.5%），嘔血2例（12.5%），乏力2例（12.5%），嘔吐1例（6.2%）。

2.3 胸部影像學特點

16例患者入院后均進行至少1次胸部CT檢查，多表現為單側或雙肺散在斑片狀/結節樣高密度影，共同特點為累及下肺、胸膜下為主，變化快。

2.4 病原學檢查

16例患者中9例甲型H1N1流感病毒核酸陽性，5例甲流病毒M基因陽性，1例乙流病毒核酸檢測陽性，1例甲流病毒M基因陽性合并乙流病毒核酸檢測陽性。11例細菌/真菌培養結果陽性，5例培養陰性。11例中1例反復痰培養為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌和白念珠菌，血中亦培養出廣泛耐藥鮑曼不動桿菌；1例痰和血中均培養出肺炎克雷伯菌，考慮為同一菌株；1例痰和支氣管肺泡灌洗液（BALF）反復培養為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌和黑曲霉，血培養為人葡萄球菌（僅1次，考慮污染）；1例痰和BALF反復培養為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，青霉（僅1次，考慮定植）；1例痰和BALF反復培養為煙曲霉和嗜麥芽窄食單胞菌；1例痰和BALF反復培養為煙曲霉；1例痰中反復培養為白念珠菌；1例痰和BALF反復培養為嗜麥芽窄食單胞菌（結合臨床，考慮定植）；2例血培養分別為表皮葡萄球菌和人葡萄球菌（結合臨床考慮污染）；1例痰和BALF反復培養為多重耐藥鮑曼不動桿菌，BALF中培養出白念珠菌（僅1 次），均考慮為定植。

2.5 防控和治療

2.5.1 感染防控 所有醫護人員均經過專門的培訓，在接診及收治過程中嚴格按照接診流程、規范進行，對疑似流感患者進行單間隔離并報告；治療過程中嚴格遵循防護用品穿脫程序、手衛生規范及消毒隔離要求，無醫務人員感染流感相關事件，亦無流感病毒的院內傳播和感染。

2.5.2 抗病毒治療 16例流感患者在診斷流感當日即給予奧司他韋75 mg，1次/12 h口服抗病毒治療，療程6.5（3.5，9.5）d，痊愈組（9例）抗病毒療程7.0（5.5，11.0）d，死亡組（7例）抗病毒療程3.0（3.0，10.0）d，兩組差異無統計學意義（P=0.210）；從發病至使用抗病毒藥物間隔3.0（1.0，6.0）d，痊愈組間隔3.0（1.0，4.5）d開始使用抗病毒藥物，死亡組間隔4.0（1.0，7.0）d開始使用抗病毒藥物，兩組差異無統計學意義（P=0.408）。

2.5.3 抗菌治療 所有患者均考慮合并肺部細菌感染，2例血流感染（血中分別培養出鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌），在抗病毒的基礎上聯合使用1種及以上的廣譜抗菌藥物。所用抗菌藥物包括喹諾酮類（莫西沙星、左氧氟沙星）、青霉素類 +酶抑制劑（哌拉西林-他唑巴坦）、頭孢菌素類+酶抑制劑（頭孢哌酮-舒巴坦）、碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南-西司他丁鈉）、糖肽類（萬古霉素、替考拉寧）、四環素類（替加環素）、唑烷酮類（利奈唑胺）。16例患者中11例患者考慮合并肺部IFI，其中擬診6例，臨床診斷5例，加用抗真菌藥物，包括三唑類（氟康唑、伏立康唑）、多烯類（兩性霉素B脂質體）、棘白菌素類（卡泊芬凈）。

2.5.4 有創操作 16例患者中有14例接受至少1種有創操作及治療。其中經口氣管插管接呼吸機輔助呼吸14例（1例氣管插管后氣管切開），中心靜脈置管14例，電子纖維支氣管鏡檢查及治療16例次，床旁持續腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）6例、脈搏指示連續心排血量測定（pluss indicator continuous cardiac output，PICCO）血流動力學監測2例、胸腔穿刺置管2例、腰椎穿刺2例、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）1例。

2.5.5 營養支持 所有患者入院后均使用營養風險篩查評分表（nutrition risk screening，NRS 2002）進行篩查，必要時加用主觀全面評定（subjective global assessment，SGA）方法進行營養評定，對于營養受損患者進行營養干預，首先予以腸內營養，攝入不足部分由腸外營養補充。

2.5.6 其他治療 7例患者在入院前后接受了3～5 d的激素治療（甲潑泥龍20～80 mg），2例患者靜脈注射人免疫球蛋白（pH 4）10～15 g 1 次 /d，共2～4 d，1例患者因為嚴重肺不張、低氧血癥給予俯臥位通氣，1例患者行ECMO治療。

2.6 病情轉歸情況

2.6.1 痊愈組和死亡組各項臨床指標對比分析 16例患者9例好轉出院或轉入普通病房，7例死亡。不同臨床結局患者入院時基本情況和生化指標、血氣分析、合并癥等的對比分析見表1。

表1 痊愈組和死亡組基本情況和入院時的重要化驗指標對比Table 1 Baseline clinical characteristics and laboratory tests of survivors versus deaths

表1 （續）Table 1（continued）

2.6.2 死亡患者病情分析 7例患者2例死于呼吸衰竭，5例死于感染性休克。1例老年女性以“發熱、意識不清”起病，完善相關檢測，考慮“甲流，病毒性腦炎”等，在外院治療1周無效入我科，入科時高熱、心率快、血壓偏低，氧合低，考慮存在“呼吸衰竭、感染性休克，多臟器功能損傷/衰竭（肺、心、肝、腎、胰腺）”，予奧司他韋聯合廣譜抗生素抗感染及呼吸機等器官支持治療，后氧合無法維持，臨床死亡。1例老年女性，有“慢性腎衰竭”基礎疾病，以“發熱、喘憋”起病，后出現“嗜睡”癥狀，在外院行透析時發現“甲流RNA陽性”轉入我科，入科后加強抗感染及呼吸支持治療，但氧合無法維持，臨床死亡。1例中年男性，平素體健，有長期大量吸煙史，以“高熱”起病，起初呼吸道癥狀輕，后迅速發展為嚴重呼吸困難，外院治療無效后轉入我科，入科時呼吸困難癥狀嚴重，氧合低，給予氣管插管接呼吸機輔助呼吸，后氧合仍無法維持，給予ECMO支持治療，并經過聯合廣譜抗生素加強抗感染治療后患者氧合好轉，ECMO撤機，但因嚴重的全身感染，“感染性休克”死亡。1例老年女性，在治療“甲流”的過程中突發“心肌梗死伴心源性休克”轉入我科，轉入后經過多科會診后給予“雙抗（抗凝+抗血小板）”治療并加強抗感染、抗休克及器官支持治療，后心源性休克好轉，但感染仍重，感染性休克伴多臟器功能衰竭，痰培養為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，加強抗感染及器官支持治療后，感染性休克糾正，器官功能好轉，但最終因免疫功能低下，鮑曼不動桿菌入血，血流感染引起循環崩潰，死亡。1例老年男性，以“發熱伴意識障礙”起病，入科后給予加強抗感染治療，行頭顱CT無明顯異常，行腰椎穿刺術并請神經內科會診考慮“病毒性腦炎”，后抗感染治療無效，因感染性休克死亡。1例老年女性，患“骨髓增生異常綜合征”3年余，在外院治療“甲流”1周無效，肺部感染進行性加重來我院，入院后持續“全血細胞減少”，感染控制不佳，“感染性休克”死亡。1例老年女性，在外院治療“甲流”10 d無效，呼吸困難進行性加重伴CO2潴留，攜帶氣管插管入院，入科查血氣PaCO267 mmHg，完善支氣管鏡檢查可見雙肺支氣管大量附壁白黃黏痰，給予充分灌洗、吸引后CO2潴留有所改善，但血壓維持困難，入科后第2 天因感染性休克死亡。

3 討論

自2017年初以來，我中心發熱門診接診了疑似/確診流感患者共517例，其中16例危重癥患者收入我科，危重率為3.1%（16/517），7例臨床搶救無效死亡，病死率為1.4%（7/517）。收入的危重癥患者絕大多數為老年人（81.2%），合并1種及以上慢性基礎疾病的患者占87.5%，合并3種及以上慢性基礎疾病患者占56.2%。提示年老體弱且合并慢性基礎疾病患者是流感危重癥的高危人群，這與Gao等[6]的研究結果一致。

15例甲流患者中9例明確為甲型H1N1流感，剩余6例由于條件所限未分型，雖然各亞型的臨床表現會有差異，但本研究中15例甲流患者和1例乙流患者在起病、病情發展和轉歸過程中的臨床表現并沒有明顯的差別，共同特點為：16例患者均無普通感冒常見的咽痛及流涕癥狀，而是以發熱、咳嗽、咯痰為主，痰多且為少量白痰，后病情迅速進展為嚴重的胸悶、憋氣，呼吸困難，2例患者以意識障礙為突出表現，1例以惡心、嘔吐為主要起病癥狀，這在其他文獻中亦有報道[7]。入科時16例患者均存在不同程度的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），表現為心率、呼吸頻率快，白細胞計數升高，在死亡組表現尤其明顯。16例患者入科時呼吸困難為典型癥狀，患者表現痛苦，這也可能為入院時血壓偏高的原因之一，經完善相關化驗檢查，所有患者均合并不同程度的肺部感染和呼吸衰竭，14例需要呼吸機支持治療。影像學提示單/雙肺的散在滲出、結節狀改變。本研究16例患者臨床表現相似，其可能原因為：①樣本量偏小；②納入病例為年老體弱者，免疫功能差，在疾病進展過程中可能并無免疫風暴的發生。Gao等[6]的研究亦認為嚴重的H1N1、H5N1和H7N9流感的臨床特征相似。APACHE Ⅱ評分分值范圍0～71分，分值越高，病情越危重，死亡風險越大。本研究結果表明，死亡組APACHE Ⅱ評分顯著高于痊愈組，差異有統計學意義（P=0.001）。

血清白蛋白由肝臟合成，承載人體內物質轉運、維持血液膠體滲透壓等重要功能，其水平反映患者的營養狀態[8]。在應激狀態下，急性期反應蛋白在細胞因子調控下合成增多，氨基酸消耗過多，同時糖皮質激素增加，從而引起白蛋白合成減少，分解增加；另外在膿毒癥的病理生理過程中，由于炎性因子所致血管通透性改變，白蛋白滲漏至組織間隙，導致血管內白蛋白丟失。低白蛋白血癥是病情危重的預警信號，本研究中所有患者均有不同程度的低白蛋白血癥，且死亡組較痊愈組血清白蛋白明顯降低，差異具有統計學意義（P=0.029）。而在死亡組中，患者的轉氨酶水平、肌酐、乳酸脫氫酶等均較痊愈組升高，提示多器官功能損傷，可能因為病例數較少，結果差異無明顯統計學意義。

針對嚴重的流感病毒感染，目前的研究建議在診斷流感48 h內[9-10]給予奧司他韋抗病毒治療。本研究16例患者在診斷流感后至入院前均及時規范使用奧司他韋口服治療，入科后參照WHO的建議[11]和奧司他韋使用說明書，繼續給予奧司他韋75 mg，1次/12 h口服抗病毒治療，因為所有患者均為危重癥病例，根據對流感病毒的控制情況，抗病毒療程有所延長。值得注意的是，可能由于患者未重視，以及基層醫院檢驗條件有限或對流感認識不足，16例患者中大多數在發病后均未及時進行流感相關檢測，特別是死亡組，自起病至發現流感時間間隔4.0（1.0，7.0）d，自起病后未能及時發現并使用抗病毒藥物，是否對預后有影響還有待進一步研究。

16例患者入科時白細胞、降鈣素原及C反應蛋白均升高，特別是死亡組與痊愈組相比，降鈣素原和C反應蛋白明顯升高（P值分別為0.050和0.039），考慮合并細菌感染。所有患者在抗病毒治療的基礎上加用了若干種抗細菌和抗真菌藥物，根據臨床特征、治療效果和病原學/藥敏結果調整抗菌藥物治療方案，并根據個體情況給予機械通氣、激素、免疫增強藥物、其他受損器官支持治療等，但仍有7例患者治療無效臨床死亡，結合整個發病及治療過程，考慮這7例患者均合并嚴重的細菌/真菌感染，導致難以救治的低氧血癥和/或循環崩潰死亡。

Kwong等[12]研究發現，流感會誘發急性心肌梗死發作，特別是在流感確診后的7 d內，急性心肌梗死的發生率明顯增加，這種情況尤其見于老年人群。機制可能包括：①急性炎性反應損傷血管內皮細胞并激活血小板，誘發血栓形成；②感染會引起代謝增加，低氧血癥和低血壓進一步加重冠脈血管的負擔；③血管的收縮共同作用導致急性冠脈綜合征的發生。本研究中亦有1例在確診甲流后5 d急性心肌梗死發作，由于病情危重無法行介入/手術進行血管再通，按心內科意見給予患者保守治療，情況穩定，但最終因為鮑曼不動桿菌感染死亡。

本研究表明，危重癥流感多見于老年、合并慢性基礎疾病患者，多由發熱、咳嗽、咯痰起病，呼吸困難為病情進展時的典型癥狀。對此類患者，抗病毒藥物療程可適當延長，因為免疫功能低下，多合并細菌/真菌感染，治療過程中往往需要聯合多種抗菌藥物，應注意積極留取相關標本培養，早日獲取病原學證據，以指導制定抗感染治療方案。在治療感染時，應注意醫院感染防控，并加強營養及臟器支持，特別是呼吸支持，必要時給予機械通氣、電子氣管鏡檢查和治療、俯臥位通氣、ECMO等多種措施，以加強痰液引流、促進肺復張并改善氧合。但本研究病例數較少，仍需要進一步的總結和驗證。