膿毒癥治療中利奈唑胺與萬古霉素對(duì)降鈣素原和C反應(yīng)蛋白影響的差異

董海燕 ， 韓欣妍， 孟丹丹， 竇林杰， 董亞琳， 陳利紅， 樊 迪

膿毒癥是感染所引發(fā)的危及生命的器官功能障礙的綜合征，膿毒癥的病理生理過程涉及復(fù)雜的全身炎性反應(yīng)，感染貫穿始終。降鈣素原（PCT）是目前研究最多的感染生物標(biāo)志物，與膿毒癥患者的診斷和預(yù)后相關(guān)[1-3]，常作為檢測(cè)指標(biāo)。另外，C反應(yīng)蛋白（CRP）也常被用作生物標(biāo)志物來檢測(cè)膿毒癥引起的炎性反應(yīng)的程度[4]。

膿毒癥的治療，目前仍以感染控制、血流動(dòng)力學(xué)改善及液體復(fù)蘇等綜合療法為主[5]。膿毒癥國(guó)際共識(shí)指出醫(yī)院獲得性感染患者易發(fā)生甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）所致的膿毒癥，當(dāng)存在MRSA感染的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以使用萬古霉素或利奈唑胺。其中，萬古霉素是治療革蘭陽性菌感染的首選藥物[6]，也是治療嚴(yán)重MRSA感染的首選，但隨著萬古霉素MIC“漂移”及其相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的增加，萬古霉素的使用受到一定限制[7-8]。利奈唑胺是第一個(gè)唑烷酮類抗菌藥物，也是目前治療多重耐藥革蘭陽性菌（如MRSA）所致感染的常用藥物[6]，由于具有作用機(jī)制獨(dú)特、不易產(chǎn)生交叉耐藥、口服生物利用度高以及不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，在膿毒癥患者中應(yīng)用越來越廣泛。然而，膿毒癥患者中，有關(guān)利奈唑胺、萬古霉素對(duì)炎性指標(biāo)（PCT、CRP等）可能產(chǎn)生影響的比較研究，鮮見報(bào)道。因此，本研究對(duì)膿毒癥患者中利奈唑胺與萬古霉素對(duì)炎性指標(biāo)（PCT、CRP）的影響作用進(jìn)行回顧性比較，以期為此類患者臨床合理使用利奈唑胺、萬古霉素，提高膿毒癥治療效果提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源

1.1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD-10，收集2013年1月1日－2018年6月30日西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院所有在住院期間使用利奈唑胺或萬古霉素治療的膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥 /膿毒性休克患者。排除重復(fù)納入的患者記錄。

1.1.2 治療評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[9]定義：①治愈，癥狀、體征消失，體溫正常，培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基本正常；②顯效，臨床癥狀明顯改善，但癥狀、體征，體溫，培養(yǎng)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查值4項(xiàng)中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常；③改善，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；④無效，生命體征不穩(wěn)定，臨床癥狀無改善或加重。治愈或顯效認(rèn)為“治療有效”，改善或無效認(rèn)為“治療無效”。

1.2 資料采集

本研究是一項(xiàng)回顧性研究，收集了本院在設(shè)定時(shí)間段收治的所有靜脈滴注利奈唑胺或萬古霉素的膿毒癥患者相關(guān)資料。研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集模板收集統(tǒng)計(jì)患者的數(shù)據(jù)信息，主要包括患者基本情況及病理生理信息、侵襲性操作（如手術(shù)、侵襲性機(jī)械通氣等）、一般實(shí)驗(yàn)室檢查值（血常規(guī)、血生化、感染指標(biāo)）、病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)符合正態(tài)分布的連續(xù)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）進(jìn)行描述。分類變量采用頻數(shù)及百分比描述。對(duì)符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異檢驗(yàn)，對(duì)于不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，則通過Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)組間差異進(jìn)行檢驗(yàn)。分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)組間差異進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)利奈唑胺與萬古霉素兩組患者間基礎(chǔ)信息進(jìn)行分析，對(duì)于兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素，采用傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）法進(jìn)行矯正。PSM法進(jìn)行矯正時(shí)，設(shè)置匹配容差為0.02，1∶1無放回匹配。統(tǒng)計(jì)分析通過SPSS 23.0軟件完成，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入474例患者，分為利奈唑胺組249例，萬古霉素組225例。患者以男性為主（63.7%），年齡中位數(shù)為57歲，其中利奈唑胺組患者中位年齡高于萬古霉素組（60歲對(duì)55歲），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。474例患者中，基礎(chǔ)疾病以肝臟疾病（39.5%）、腎臟疾病（49.4%）為主；利奈唑胺組合并腎臟疾病患者比例顯著高于萬古霉素組[（58.2%（145/249）對(duì)39.6%（89/225），P＜0.001]；91.6%（434/474）患者合并使用其他抗菌藥物，患者詳細(xì)信息見表1。

表1 474例患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 Clinical and laboratory data of 474 patients

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

2.2 PSM后利奈唑胺與萬古霉素對(duì)PCT的影響

對(duì)患者基本信息進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，年齡、入住ICU、合并腫瘤/糖尿病/腎臟疾病、使用糖皮質(zhì)激素類藥物、使用免疫調(diào)節(jié)劑、膿毒癥診斷結(jié)果等因素在利奈唑胺組與萬古霉素組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），采用PSM法均衡組間混雜變量分布，共匹配出179對(duì)患者。經(jīng)PSM法匹配后，各因素在利奈唑胺組與萬古霉素組間均衡分布。

采用重復(fù)測(cè)量方差分析方法，分析未用藥（0 d）和用藥3 d時(shí)利奈唑胺組與萬古霉素組患者PCT水平的變化。結(jié)果表明，與未用藥相比，用藥3 d時(shí)利奈唑胺組與萬古霉素組患者PCT水平均降低。其中利奈唑胺組患者PCT水平降低顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；而萬古霉素組患者PCT降低不顯著，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.167）。隨著時(shí)間的變化，利奈唑胺組與萬古霉素組患者之間PCT水平下降程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.095）。見表2。

表2 用藥3 d時(shí)利奈唑胺組與萬古霉素組患者PCT水平的變化Table 2 Changes of procalcitonin after linezolid and vancomycin treatment for 3 days

此外，對(duì)兩組患者的治療結(jié)局進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺組患者生存154例（86.0%），萬古霉素組患者生存146例（81.6%），兩組患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.251）。并且，利奈唑胺組與萬古霉素組治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.750）。見表 3。

表3 利奈唑胺組與萬古霉素組患者治療結(jié)局Table 3 Treatment outcome in linezolid and vancomycin treatment groups

3.3 PSM后利奈唑胺與萬古霉素對(duì)CRP的影響

由于本研究人群的CRP值缺失較多，因此在對(duì)CRP進(jìn)行分析時(shí)，將基線或用藥3 d時(shí)CRP數(shù)據(jù)不完整的患者剔除，結(jié)果納入利奈唑胺組72例，萬古霉素組33例，CRP信息完整的患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表4。對(duì)兩組患者基本信息進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，年齡、入住ICU、合并腎臟疾病、使用糖皮質(zhì)激素、侵襲性機(jī)械通氣及白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），因此，將上述7個(gè)因素納入PSM模型，匹配容差為0.02，1∶1無放回匹配，共匹配出17對(duì)患者。經(jīng)PSM法匹配后，各因素在利奈唑胺與萬古霉素兩組間均衡分布。

采用重復(fù)測(cè)量方差分析方法，分析用藥3 d時(shí)利奈唑胺組與萬古霉素組患者較未用藥CRP水平的變化。結(jié)果表明，用藥3 d時(shí)利奈唑胺組與萬古霉素組患者CRP水平均降低，其中利奈唑胺組患者CRP降低顯著（75.1 mg/L對(duì)46.8 mg/L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027），而萬古霉素組患者CRP降低不顯著（108.6 mg/L對(duì)100.4 mg/L），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.191）。隨著時(shí)間的變化，利奈唑胺組與萬古霉素組CRP水平下降程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.155）。見表5。

表4 CRP信息完整患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 4 Clinical data and laboratory test results of patients with complete C-reactive protein data

表4 （續(xù)）Table 4（continued）

表5 用藥3 d時(shí)利奈唑胺與萬古霉素兩組患者CRP的變化Table 5 Changes of C-reactive protein after linezolid and vancomycin treatment for 3 days

3 討論

研究表明，膿毒癥患者入住ICU 72 h內(nèi)，PCT的變化與院內(nèi)死亡率顯著相關(guān)[10]，入住ICU的前4 d內(nèi)，PCT的變化對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的生存有預(yù)測(cè)作用[11]，因此，在膿毒癥治療過程中，對(duì)PCT水平的監(jiān)測(cè)有利于預(yù)測(cè)患者病情進(jìn)展，進(jìn)而及時(shí)調(diào)整治療方案。迄今，已有少數(shù)體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了利奈唑胺、萬古霉素對(duì)炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用[12-17]。本研究中采用PSM法均衡組間混雜變量的分布后，分析了患者使用利奈唑胺、萬古霉素3 d時(shí)較未用藥PCT水平的變化。結(jié)果表明，使用利奈唑胺組患者在用藥3 d時(shí)PCT水平下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），而使用萬古霉素組患者PCT水平的降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.167）。與之類似，另一項(xiàng)炎性反應(yīng)標(biāo)志物CRP水平在使用利奈唑胺組患者中用藥3 d時(shí)降低顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027），而萬古霉素組患者中用藥3 d時(shí)CRP水平降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.191）。與本研究進(jìn)行的膿毒癥患者使用利奈唑胺與萬古霉素對(duì)PCT、CRP水平影響的比較研究不同， Yoshizawa等[17]則是在MRSA感染膿毒癥患者使用利奈唑胺治療3 d內(nèi)體溫下降顯著的基礎(chǔ)上，對(duì)MRSA感染肺炎小鼠模型中部分炎性因子進(jìn)行了檢測(cè)，其結(jié)果表明，利奈唑胺能夠顯著降低小鼠肺部炎性因子（IL-6、IL-12、TNF-α）水平（P＜0.05），而萬古霉素則無效。Jacqueline等[12]在MRSA感染肺炎小鼠模型中進(jìn)行的相關(guān)研究也獲得相似的結(jié)果。但是上述研究都沒有涉及到膿毒癥患者或膿毒癥動(dòng)物模型條件下利奈唑胺與萬古霉素對(duì)PCT和CRP水平影響的比較，本研究拓展了相關(guān)研究。就治療結(jié)果，本研究表明，在經(jīng)PSM法矯正混雜因素后的179對(duì)患者中，利奈唑胺組與萬古霉素組治療有效率（46.9%對(duì)45.3%，P=0.750）及生存率（86.0%對(duì)81.6%，P=0.251）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即盡管治療早期利奈唑胺在PCT、CRP水平降低方面優(yōu)于萬古霉素，但并不能影響治療結(jié)局。

另外，本研究還存在一定的局限性。首先，研究中未能獲得相關(guān)炎性因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α等）的檢測(cè)數(shù)據(jù)，有關(guān)膿毒癥患者用藥期間這些炎性因子水平的變化仍需進(jìn)一步深入探索。其次，研究未對(duì)患者出院后的情況進(jìn)行隨訪，所以不能明確利奈唑胺與萬古霉素對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

綜上，本研究結(jié)果表明，膿毒癥患者使用利奈唑胺或萬古霉素3 d都能夠降低患者PCT及CRP水平，其中，與初始未用藥相比，使用利奈唑胺對(duì)PCT和CRP水平降低的影響顯著，而萬古霉素對(duì)PCT和CRP水平降低的影響不顯著，即利奈唑胺可能起效更快，患者的臨床癥狀改善更明顯，但對(duì)于治療結(jié)局，利奈唑胺與萬古霉素比較著差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床實(shí)際中，宜根據(jù)膿毒癥患者實(shí)際情況密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)行藥物的選擇及治療方案的優(yōu)化，從而控制疾病進(jìn)程，達(dá)到治療效果最佳的目的。