縱隔原發性粒細胞肉瘤二例

楊 鵬 陳小麗 馮 娜 李莎莎 張 曦 杜 欣

粒細胞肉瘤(granulocytic sarcoma, GS)也稱髓系肉瘤(myeloid sarcoma, MS)，是一種由未成熟髓系細胞在髓外增生和浸潤而形成的實體惡性腫瘤。GS包括白血病性(白血病髓外浸潤)和非白血病性(原發性或孤立性)[1]。幾乎可以發生于全身的各個部位，常累及骨骼、軟組織、淋巴結、皮膚、胃腸道及睪丸[2]。GS單獨發生時，其骨髓無白血病表現，稱為原發性粒細胞肉瘤(primary granulocytic sarcoma, PGS)，原發性粒細胞肉瘤發病率極低，發生于縱隔的粒細胞肉瘤更為罕見，國內外文獻僅有少量個案報道[3]。本文報道我院確診的2例縱隔原發性粒細胞肉瘤，以提高對本病的認識，避免誤診誤治。

病例資料

病例1：男，29歲，咳嗽、咳痰1個月余，咳血10余天，咳較多白色泡沫痰及少量鮮紅色血液，伴陣發性右側胸痛。查體：淺表淋巴結未觸及腫大，全身未見明顯出血點。既往史、家族史無傳染病及遺傳病史，無特殊疾病史。入院血常規未見異常。胸部CT平掃加增強：右肺門及右中、后縱隔區軟組織團塊影，密度不均、CT值約40 HU，與鄰近組織結構分界不清，范圍約為8.1 cm×8.6 cm，增強掃描呈輕-中度不均勻強化，腫塊包繞右側肺動、靜脈，右側支氣管受壓變窄，右肺多發斑片狀密度增高影。縱隔淋巴結增大，大小約1.5 cm×2.2 cm。考慮右肺門及右中后縱隔區占位伴右肺阻塞性炎癥，惡性病變可能并縱隔受侵，見圖1。心臟彩超提示左房頂部一實質樣腫塊影像，范圍約7.0 cm×6.7 cm，形態欠規則，邊界模糊，與左房壁分界不清，活動度較小，肺靜脈可見受壓；考慮左房頂部實性占位(與左房壁分界不清)。入院診斷右肺門、縱隔區占位，原發性支氣管肺癌？淋巴瘤？入院后行纖維支氣管鏡檢查：右主支氣管全段及以下各段支氣管均見大小不等結節狀新生物附著，管腔扭曲狹窄，遠端結構無法分辨，活檢易出血，考慮氣管-支氣管新生物(Ca？)。纖支鏡鉗取物病理活檢提示小細胞惡性腫瘤，考慮粒細胞肉瘤[1]。免疫組化-(1)CD20-，(2)CD3-，(3)Alkp80-，(4)CK-，(5)Ki-67約90%+，(6)CD79a-，(7)CD30-，(8)CD138-[9]，免疫組化-(10)SALL-4-，(12)SYN-，(13)CgA-，(14)CD56+[1]，免疫組化-(1)35BH11-，(2)TTF-1-。補：[1]免疫組化-(1)TDT散在+，(2)CD7散在+，(3)CD99彌漫+，(4)Vimentin-，(5)CD34弱+，(6)CD10弱+，(7)Desmin-，補[1]免疫組化-(1)MPO+，(2)CD43+，(3)CD68(PGM1)-，(4)CD68(KP1)+，見圖2。血液科會診后行骨髓穿刺，骨髓象檢查未見明顯異常。臨床確診為縱隔原發性粒細胞肉瘤，建議轉血液科治療，患者因自身原因放棄治療、回家休養，隨訪于病程第4個月死亡。

圖1 縱隔原發性粒細胞肉瘤胸部CT圖；注：A：縱隔窗橫斷位；B：縱隔窗冠狀位

圖2 縱隔原發性粒細胞肉瘤病理圖像；注：A：常規病理(HE×100)；B：免疫組化 MPO(+)(×100)

病例2：女，44歲，頸部腫脹不適20 d，頸部腫脹增粗逐漸加重、聲音嘶啞，查體：頸部增粗、壓之無明顯凹陷，淺表淋巴結未觸及腫大，全身未見明顯出血點。既往史、家族史無傳染病及遺傳病史，無特殊疾病史。入院血常規未見異常。胸部CT平掃加增強：前上縱隔一軟組織腫塊影、大小約4.7 cm×3.8 cm，CT值約55 HU，腫塊內側緣與主動脈弓分界不清，增強掃描腫塊呈輕-中度不均勻強化，腫塊包繞上腔靜脈并管腔狹窄。考慮前上縱隔占位，胸腺瘤？見圖3。縱隔彩超提示前上縱隔偏右側一實質性腫塊，范圍約6.6 cm×3.7 cm，形態欠規則，部分邊界可見，CDFI 可見短棒狀血流信號，考慮前上縱隔實質性占位，性質待定。入院診斷前上縱隔占位，胸腺瘤？縱隔良性腫瘤？入院后行超聲引導下前上縱隔包塊穿刺活檢術。穿刺病理活檢提示內梭形細胞惡性腫瘤伴壞死，免疫組化支持淋巴造血系統腫瘤，考慮髓系肉瘤[1]。免疫組化-：(1)CK(-)；(2)CD3小灶(+)；(3)CD20小灶(++)；(4)CD45(++)；(5)CgA(-)；(6)34βE12(-)；(7)35βH11(-)；(8)CK7(-)；(9)Ki-67 60%(+)；(10)SYN(-)；(11)TTF-1(-)；(12)Vimentin(+)；(13)CD79a(-)；(14)CD21(-)；(15)CD45RO(-)補：[1]免疫組化-(1)CD1a(-)；(2)CD4(-)；(3)CD5小灶(+)；(4)CD8(-)；(5)CD99(++)；(6)CK14(-)；(7)CK19(-)；(8)TdT(-)；(9)MUM1(-)；(10)MP0(+-++)補：CD43(+-++)，CD15(-)，Lysozyme(++),CD30(-),CD117(-),CD34(-),CD38(-)，見圖4。血液科會診后行骨髓穿刺，骨髓象檢查未見明顯異常。臨床確診為縱隔原發性粒細胞肉瘤，并轉血液科進一步治療，第一療程予以標準劑量TA(Thp：20 mg，d1-d3；Ara-C：200 mg，d1-d5)方案化療，縱隔包塊無明顯縮小。第二療程予以中大劑量TA(Thp：20 mg，d1-d3；Ara-C：1g，d1-d3)方案化療，縱隔包塊無明顯縮小。第三療程予以FLAG(Fli：50 mg，d1-d3；Ara-C：1g，d1-d3；G-CSF：150 μg，d0-d3)方案化療。予以三個療程化療后，縱隔包塊無明顯縮小，治療效果不佳。考慮難治性髓系肉瘤，化療效果差，建議行縱隔包塊放療或異基因造血干細胞移植。予以縱隔放療27次后，縱隔包塊有所縮小，大小約1.9 cm×3.2 cm，出現腹部皮下及右側乳腺多發結節，考慮疾病進展。行乳腺包塊活檢，(右乳腺腫物)淋巴造血系統腫瘤：傾向髓系肉瘤。免疫組化LCA+CD20-CD3-CD99+ MPO弱+ CD34-CD68+ CD68(PMG-1)-Ki-67約90%+ PAX-5-CD7弱+ TDT-。第四療程予以IAE(IDA：10 mg，d1-d3；Ara-C：600 mg，d1-d3；VP-16:0.1 g，d1-d3)方案化療。乳腺及皮下腫塊有所縮小。隨訪于病程第11個月死亡。

圖3 縱隔原發性粒細胞肉瘤胸部CT圖；注：A：縱隔窗橫斷位；B：縱隔窗冠狀位

圖4 縱隔原發性粒細胞肉瘤病理圖像；注：A：常規病理(HE×200)；B：免疫組化 Lysozyme(++)(×100)

討 論

GS是未成熟的粒細胞髓外腫瘤，WHO將其定義為發生在骨髓外任何解剖部位的包塊。根據是否伴發急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia, AML)，GS可分為孤立性GS和白血病髓外浸潤GS。孤立性GS的發病率為2/100萬[4]，可發生于任何年齡，無明顯性別差異。孤立性GS指先于AML發生，30 d內骨髓檢查無異常，常進展為白血病。白血病髓外浸潤性GS是指同時與AML發生或繼發出現，當出現在慢性粒細胞白血病中時，也可作為疾病進展為AML的先兆[5]。

GS的臨床表現主要與腫瘤的生長部位有關。表現為局部疼痛、腫脹或腫塊，病情發展較為迅速。白血病性GS中大多數繼發于AML，孤立性GS多因偶然間發現腫塊或局部疼痛而就診，實驗室檢查及骨髓檢查未發現白血病的證據[6]。縱隔原發性GS臨床表現主要為局部腫塊對周圍結構的壓迫和浸潤，如咳嗽、胸痛、聲音嘶啞及血液回流障礙等癥狀[7]。臨床癥狀缺乏特異性，診斷主要依靠組織病理學檢查，極易誤診，誤診率可高達47%[8]。

縱隔原發性GS的影像學表現主要有以下特點：(1)病程發展迅速，呈彌漫性、侵潤性生長，腫塊常較大、形態不規則、邊界不清，容易侵犯、包繞胸部大血管及氣管；(2)病灶CT上多呈等密度、與肌肉密度類似、CT值約40～50 HU，MRI上T1WI呈等或稍低信號、T2WI 呈高信號；(3)病灶內密度及信號不均勻，常出現壞死灶，鈣化少見，增強掃描呈不均勻強化，病灶周邊區域強化程度較中心更明顯[9-10]。在影像學上縱隔原發性GS 需與縱隔型肺癌、淋巴瘤、胸腺瘤相鑒別，縱隔原發性GS 極易誤診為惡性淋巴瘤[11]。總之，縱隔原發性GS影像學表現多樣、缺乏特征性，CT及MRI 能夠提供一定的診斷價值，但不能作為診斷的特異性標志，最終診斷需全面了解患者的病史、骨髓檢查等，在病理形態學的基礎上結合免疫組織化學而確診[12]。

光鏡下GS腫瘤細胞呈片狀彌漫分布，形態單一、大小較一致，細胞中等或偏大，核不規則、細胞質少、淡染，部分細胞核呈空泡狀或腎形，核仁明顯，病理性核分裂象常見。在病變顯示粒細胞分化的情況下，發現嗜酸性粒細胞的存在對于診斷GS有較大作用[13]。部分腫瘤細胞之間有纖細的纖維性組織穿插也是其特點之一。GS腫瘤細胞大多分化較幼稚，細胞背景較混雜，單純依靠組織學形態診斷GS困難較大。隨著免疫組化技術發展，對于GS的診斷準確率大大提高，誤診率已由初期75%降至25%[14]。常見陽性抗原包括MPO，lysozyme，CD43，CD68，CD117，CD99，CD34，CD31等，以MPO靈敏度和特異性最好，被認為是識別GS最有幫助的標記物[15]。李吉滿等[16]研究顯示：GS免疫組織化學MPO、溶菌酶、CD68、CD43 的陽性率分別為95.9%、95.5%、95.2% 和 85.7%。溶菌酶是一種主要存在于粒系細胞胞質的酶，是髓細胞最敏感的標志物[17]。但不表達于淋巴系腫瘤，可作為GS與淋巴瘤的鑒別診斷；CD68表達于單核巨噬細胞，其敏感度低于 MPO；CD43 幾乎在所有的髓系細胞肉瘤中表達，但特異性不高，因此不能作為 GS 的診斷依據，若腫瘤細胞表達CD43，但不表達其他T或B細胞標志物時，應加做MPO，lysozyme等髓系標志，排除GS。

目前GS的細胞遺傳學及分子檢測報道較少，僅有少量個案報道和小量樣本回顧性分析。Kaur等[18]研究顯示，63%的GS伴有細胞遺傳學異常。NPM1突變是MS中報道的最常見的突變，最常見的易位是t(8;21)(q22;q22)，inv(16(p13;q22)易位也與AML中的髓外疾病有關，尤其是在腹部位置[19-22]。未來細胞遺傳學及分子檢測在GS診斷中的作用將變得越來越重要。

GS預后差，兩年總生存率僅為6%。目前針對原發性GS的治療尚缺乏統一、規范性的策略和指南，現有的治療措施主要包括全身聯合化療、手術切除、放射治療、造血干細胞移植、生物靶向治療等。GS患者早期診斷并按AML方案接受化療，可明顯降低GS向AML的轉化率，提高患者生存期。研究表明，采用AML的化學藥物治療策略、造血干細胞移植治療GS可顯著提高患者總體生存率，延長生存時間[23]。接受造血干細胞移植的GS患者，5年總體生存率和無白血病生存率分別為48%和36%。因此推薦所有孤立性GS患者一旦明確診斷均應接受聯合化療，當前仍以AML誘導緩解化療方案使用最多[24]。同時有條件的患者行造血干細胞移植治療。

放射療法對于GS的治療價值仍存有爭議，局部放療對大部分患者有效，但并非對所有患者可行，本組病例2患者行27次放療，縱隔包塊有所縮小，但出現腹部皮下及右側乳腺多發結節，未能有效控制疾病進展。手術治療可以切除腫塊，快速緩解臨床癥狀，且能進行病理活檢，有助于明確診斷。由此可見單純放療或手術治療均不是原發性GS的最佳治療策略，但可以將放療及手術作為聯合治療的一部分，用于快速緩解臨床癥狀或用于鞏固治療。近年已有多種新型靶向藥物應用于GS患者治療的臨床研究，如 FLT3-ITD 抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、單克隆抗體、伊馬替尼等[25-26]。期望這類藥物能有效改善GS患者的預后，讓靶向治療成為GS治療的新選擇。

綜上所述，縱隔原發性粒細胞肉瘤發病率低，臨床表現多樣化，影像表現缺乏特異性，誤診率高，預后差。臨床工作中應充分結合患者病史、影像學表現、腫塊及骨髓病理檢查、細胞遺傳學及分子檢測等檢查，快速、精準的診斷。診斷明確后，盡早實施個體化綜合治療，可延緩進展及復發，改善患者的預后，提高長期生存率。目前關于GS的治療尚缺乏大型前瞻性試驗, 仍需進一步研究。