71例具有自身免疫特征的間質性肺炎的臨床特點

郭麗婭 李浩源 焦以慶 王 玥 王亞南 張宗學 祝 勇 劉 萌 劉 建 原 慶 王玉光

間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一組異質性的涉及200余種疾病的呼吸系統疑難病癥。ILD病因和病情復雜，目前國際呼吸學界推行多學科(呼吸、影像、病理)參與的聯合診斷模式。結締組織疾病相關肺間質疾病(connective tissue disease related interstitial lung disease, CTD-ILD)是其中的重要組成部分，患病率由于檢測方法的不同而差異較大，為3%～70%[1-2]。許多特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias, IIP)患者的臨床特征提示有潛在的自身免疫性過程，但不符合既定的結締組織病(connective tissue disease, CTD)的標準。2015年“歐洲呼吸協會(ERS)/美國胸科學會(ATS)成立結締組織病相關性間質性肺疾病特別工作組”針對特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)伴有自身免疫特征的患者，經過研究和討論提出具有自身免疫特征的間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)的有關的術語和分類標準。有助于臨床醫師早期識別此類患者，并依循一定原則進行治療和隨訪[3]。本研究采用國際通行的呼吸、影像、病理、風濕多學科會診模式(MDT)，對2014年8月至2017年9月經我科診治的71例IPAF，進行治療隨訪，總結歸納了71例IPAF患者的西醫臨床特點。

資料與方法

一、研究對象

2014年8月至2017年9月經我科診治的71例IPAF患者，其中，男性27例(38.0%)，女性62例(87.3%)；年齡33～84歲，中位年齡61.9歲；吸煙史的患者24例(33.8%)；合并高血壓病者27例(38.0%)，冠心病患者8例(11.3%)，2型糖尿病患者6例(8.5%)，反流性食管炎患者5例(7.0%)，腦梗死患者5例(7.0%)，惡性腫瘤患者3例(4.2%)，肺結核患者3例(4.2%)，過敏性鼻炎患者3例(4.2%)，支氣管哮喘患者2例(2.8%)。所有患者均按照2015年ATS和ERS共同制定的IPAF分類診斷標準[1]。并排除確定的CTD-ILD以及其他原因(如感染、環境、藥物、職業暴露等)導致的ILD患者。

二、研究方法

每名患者均進行自身抗體篩查，包括抗核抗體系列、肌炎抗體譜等，進行肺功能檢查，包括肺活量(forced vital, VC)，用力肺活量(forced vital capacity, FVC)，肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung, DLCO)，胸部高分辨CT(high Resolution CT, HRCT)。治療方案：71例IPAF患者中，規律應用糖皮質激素治療者40例(56.3%)，應用免疫抑制劑治療24例(33.8%)，此24例均同時聯合激素治療，應用吡非尼酮治療者2例(2.8%)。對患者相關臨床特征、血清學特征、影像特征、治療方法進行收集、統計分析。同時對患者進行12個月隨訪，隨訪期間對患者臨床特征、血清學特征、影像特征、治療方法等臨床資料進行收集，以觀察疾病病程發展情況。

三、IPAF診斷組合情況

《2015年ESR/ATS官方研究共識：自身免疫特征的間質性肺炎》的診斷標準包括3方面特征：①臨床表現：包括遠端手指皮膚裂紋(例如“技工手”)；遠端指尖皮膚潰瘍；炎性關節炎或多關節晨僵≥60 min；手掌或指腹毛細血管擴張癥；雷諾現象；不明原因的手指浮腫；不明原因的手指背側的固定性皮疹(Gottrons征)；②血清學表現：ANA陽性>1︰320、彌漫、斑點、均質或 ANA核仁型(任何滴度)或 ANA著絲點型(任何滴度)；RF>2*ULN；抗CCP；抗dsDNA；抗-Ro(SSA)；抗-La(SSB)；抗RNP；抗Sm；抗SCL-70；抗tRNA合成酶(例如Jo-1，PL-7，PL-12，其他如EJ，OJ，KS，Zo，tRS)；抗PM-Scl；抗MDA-5；③形態學表現：HRCT類型：非特異性間質性肺炎(NSIP)；機化性肺炎(OP)；NSIP重疊OP(NSIP+OP)；淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)。

四、統計學方法

結 果

一、IPAF患者診斷組合結果

71例IPAF患者符合臨床表現及血清學表現的共計8例(11.3%)；符合臨床表現及形態學表現的共計4例(5.6%)；符合血清學表現及形態學表現的共計31例(43.7%)；三者均符合的患者共28例(39.4%)，其中這28例患者中形態學表現包括，技工手11例，炎性關節炎16例，晨僵6例，雷諾1例，Gottrons征6例。

二、形態學表現、血清學表現、臨床表現結果

1.形態學表現情況：71例IPAF患者的影像分型情況為：非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)50例(70.4%)，普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)8例(11.3%)，機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)4例(5.6%)，NSIP+OP 9例(12.7%)。

典型病例: 圖1A：58歲女性，影像學表現為NSIP，血清學ANA(斑點型)1︰320，抗SSA抗體陽性；圖1B：52歲男性，影像學表現為UIP，血清學ANA(胞漿型)1︰320，抗Jo-1抗體陽性，臨床表現技工手、Gottrons征；圖1C：47歲女性，影像學表現為NSIP+OP，血清學ANA(胞漿型)1︰320，抗Ro-52抗體陽性；圖1D：49歲女性，影像學表現為OP，血清學ANA(均質型)1︰320，抗ds-DNA陽性。

圖1 典型病例(形態學表現)

2.血清學表現情況：71例IPAF患者血清學抗體陽性，包括：ANA 55例(77.5%)，抗SSA抗體19例(26.8%)，抗Sm抗體4例(5.6%)，RF 4例(5.6%)，抗SSB抗體2例(2.8%)，抗ds-DNA抗體1例(1.4%)，抗CCP抗體1例(1.4%)，抗Scl-70抗體1例(1.4%)。抗合成酶抗體陽性共計11例(15.5%)，包括：抗Jo-1抗體5例(7.0%)，抗OJ抗體2例(2.8%)，抗EJ抗體2例2.8(%)，抗PL-7抗體2例(2.8%)，抗PL-12抗體2例(2.8%)。其他肌炎抗體譜抗體陽性包括抗PM-Scl抗體5例(7.0%)。

此外，本文對71例患者出現的未包含在IPAF診斷標準中的其他陽性抗體進行了統計，包括：抗Ro-52抗體19例(26.8%)，抗nRNP抗體3例(4.2%)，抗組蛋白抗體3例(4.2%)，抗SRP抗體3例(4.2%)，抗核小體抗體2例(2.8%)，抗TiF1-γ抗體2例(2.8%)，抗著絲點抗體1例(1.4%)，抗U1RNP抗體1例(1.4%)，抗NXP2抗體1例(1.4%)，抗Mi-2抗體1例(1.4%)。

表1 IPAF患者血清學陽性患者的臨床表現結果

4.臨床表現情況：71例IPAF患者存在臨床表現特征者共計40例(56.3%)。其中存在炎性關節炎者21例(52.5%)，技工手14例(19.7%)，Gottrons征者10例(25.0%)，多關節晨僵≥60 min者8例(20.0%)，雷諾現象者4例(10.0%)。71例患者還具有其他CTD相關的癥狀，但不包括在IPAF診斷標準中，此類癥狀如下：口干眼干癥6例(8.5%)，硬指3例(4.2%)，面具臉3例(4.2%)，下肢近端酸痛無力2例(2.8%)，牙齒片狀脫落1例(1.4%)，縮唇征1例(1.4%)，向陽疹1例(1.4%)，V領征1例(1.4%)。

5.其他：71例IPAF患者中38例行肺功能檢查，其中DLCO(%)平均值為(52.7±2.7)%，其中彌散功能正常者6例(8.5%)，輕度減低19例(26.8%)，中度減低20例(28.2%)，重度減低13例(18.3%)。FVC平均值為(2.2±0.1)L。FVC下降者30例(42.3%)。36例行涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)檢測，平均(1220.9±183.2)U/ml，KL-6升高者27例(38.0%)。心臟超聲估測肺動脈平均壓升高者4例(5.6%)，此4例患者臨床表現為炎性關節炎、多關節晨僵、雷諾、面具臉。7例行支氣管鏡Balf細胞學分類，淋巴細胞百分比增高4例(57.1%)，嗜酸性粒細胞百分比增高3例(42.9%)，中性粒細胞百分比增高7例(100.0%)。29例行6 min步行試驗(6 MWT)，完成距離平均為(464.1±21.2)m，實際完成距離/預計完成距離(%)平均為(87.3±3.7)%。71例IPAF患者中68例行咳嗽評分(LCQ)及呼吸困難(CRP)評分，LCQ評分平均(12.6±0.6)分，CRP評分平均為(6.4±0.6)分。

6.隨訪情況：隨訪過程中診斷明確診斷為CTD的患者共計9例(12.7%)，包括：干燥綜合征4例，無肌病性皮肌炎1例，抗合成酶綜合征4例(其中3例為抗Jo-1抗體陽性，1例隨訪4個月后出現抗Jo-1抗體陽性，1例隨訪2個月后出現抗PL-7抗體陽性，1例抗Jo-1抗體陽性者隨訪5個月后出現Gottrons征)。

4例IPAF患者出現間質性肺疾病急性加重：1例為以AE為首發表現入院，最終診斷為IPAF；1例為診斷為IPAF后1個月出現AE，1例在隨訪第2個月出現AE，1例在隨訪第10個月出現AE。AE標準參照2016年特發性肺間質纖維化急性加重(acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis, AE-IPF)專家共識[5]。

典型病例：患者，女性，41歲。圖2A：2016-10診斷為IPAF，強的松30 mgQd。2017-1-16外院胸部CT；圖2B：2017-2-20出現急性呼吸功能惡化，胸部HRCT顯示磨玻璃影增加；圖2C：2017-2-28 經抗感染，糾正心衰治療8 d后，病情加重，胸部HRCT磨玻璃影較前繼續增加；圖2D：考慮AE-DPLD，甲強龍40 mgQd靜點，次日癥狀明顯改善，尿量增多，氧合明顯改善，激素治療2周后(2017-3-14)復查胸部HRCT，病變較前明顯吸收，好轉出院。隨訪患者，激素逐漸減量，癥狀逐漸改善，不吸氧狀態下可進行日常工作活動。

圖2 典型病例(AE-IPAF)

討 論

本文共計納入71例IPAF患者，女性居多，占62%，中位年齡61.9歲。與既往研究結果[6]相符：①在診斷組合方面，本研究以符合血清學表現及形態學表現的患者所占比例最高(43.7%)，其次為三者均符合者(39.4%)，再次為符合臨床表現及血清學表現(11.3%)，符合臨床表現及血清學表現(5.6%)。原慶等[7]總結41例IPAF患者以血清與形態學符合者所占比例最高，為48.8%；②形態學表現方面，主要影像類型為NSIP、NSIP+OP、UIP、OP，其中以NSIP所占比例最高(70.4%)。血清學表現方面，以ANA陽性所占比例最高(77.5%)，ANA滴度范圍為1︰320～1︰1 000，其他陽性抗體包括：抗SSA抗體、抗Sm抗體、RF、抗SSB抗體、抗ds-DNA抗體、抗CCP抗體、抗Scl-70及抗合成酶抗體。臨床表現方面，所占比例情況為炎性關節炎(52.5%)>Gottrons征(25.0%)>多關節晨僵大于等于60 min(20.0%)>技工手(19.7%)>雷諾現象者(10.0%)。原慶等[8]研究結果顯示晨僵及技工手為主要臨床表現，血清學抗核抗體以高滴度均質性ANA為主。Oldham等[6]研究結果表明IPAF患者臨床表現以雷諾現象最為常見(27.8%)，其次為炎癥性關節炎及晨僵(17.4%)和技工手(10.4%)，影像學分型表現為NSIP所占比例最高(31.9%)；最常見的血清學抗體為ANA(占77.6%)，其次為抗SSA陽性(占16.6%)和RF≥正常上限的2倍(占13%)；研究中抗tRNA合成酶抗體少見(0.7%)。而本文結果顯示抗合成酶抗體陽性者所占比例較高，共計11例(占15.5%)；③其他臨床特點包括，肺功能以限制性通氣功能障礙及彌散功能降低為主要特點。Balf細胞學分類以淋巴細胞百分比增高為主。LCQ評分平均(12.6±0.6)分，CRP評分平均為(6.4±0.6)分；④治療方面，主要應用糖皮質激素及免疫抑制劑治療。IPAF的治療尚無統一標準。Wiertz等[8]研究結果顯示環磷酰胺沖擊治療可有效改善IPAF患者肺功能FVC水平；⑤隨訪方面：隨訪12個月的過程中，9例患者明確診斷為CTD，4例IPAF患者出現AE-IPAF。

在ILD的臨床診治中，此類具有自身免疫特征，但卻不能明確診斷為一種CTD的病人所占比例較高，而IPAF診斷標準的提出為此類患者提供了臨床分類方向及診治規范。本研究中發現部分患者存在診斷標準以外的臨床表現及血清學陽性抗體，此類患者亦需要得到臨床醫師的重視，本研究結果以期為IPAF診斷標準的進一步修訂提供一定的臨床實踐參考資料。此外，臨床中發現部分患者尤其是抗合成酶抗體陽性患者，IPAF的診斷與抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome, ASS)的診斷存在交叉，針對此類患者，如何進行臨床診斷分類更為合理？隨訪過程中，5.6%患者出現AE-IPAF，此類患者病死率高，預后差，需得到進一步的重視，以期開展更多臨床研究，制定臨床路徑及診療方案，提高臨床診治能力，改善患者預后。本研究樣本量少，為單中心研究，以期在未來開展更多前瞻性、多中心臨床研究，更進一步揭示IPAF的臨床特點，疾病發展規律，制定統一的臨床路徑及治療策略。