FTO在利拉魯肽改善糖尿病肥胖大鼠內臟脂肪中的作用

肖珊 楊燁 劉玥彤 馬瑞 朱筠（通訊作者）

（1新疆醫科大學第一附屬醫院內分泌科 新疆 烏魯木齊 830054）

（2新疆醫科大學第二附屬醫院老年病科 新疆 烏魯木齊 830063）

（3深圳市寶安區人民醫院內分泌科 廣東 深圳 518101）

2型糖尿病（T2DM）和肥胖已經成為全球性的公共衛生問題。多項證據表明[1]，肥胖相關（FTO）基因的多態性與肥胖及T2DM密切相關。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs），研究顯示[2]，長期聯合應用利拉魯肽治療T2DM可顯著降低超重及腹型肥胖T2DM患者的體重。因此，本研究利用高脂高糖飲食及鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病肥胖大鼠模型，探索FTO在利拉魯肽對糖尿病肥胖大鼠內臟脂肪組織中的調節作用。

1.材料和方法

1.1 研究材料

清潔級（SPF級）雄性SD大鼠由新疆醫科大學動物中心實驗室提供。STZ購自Sigma公司，利拉魯肽注射液購自丹麥諾和諾德公司，RNA提取試劑盒、cDNA試劑盒、RT-PCR試劑盒均購自德國QIAGEN公司，FTO抗體購自美國Abcam公司。酶標分析儀（Thermo，美國），RT-PCR儀CFX96(BIORAD，美國)。

1.2 研究方法

應用高脂高糖飲食、STZ誘導制備糖尿病模型大鼠。將20只糖尿病模型大鼠隨機分成利拉魯肽組和對照組（每組均10只），分別給予利拉魯肽（0.6mg/kg/d）或生理鹽水每日兩次皮下注射，持續給予高脂高糖飼料喂養，12周后禁食過夜，稱重，分離內臟脂肪組織標本，并稱其重量。取各組大鼠內臟脂肪組織，根據試劑盒提取總RNA，逆轉錄為相應的cDNA，進行RT-PCR。

1.3 統計學處理

實驗數據SPSS25.0統計軟件進行處理，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 對照組、利拉魯肽組體重及內臟脂肪的水平

與對照組相比，利拉魯肽組大鼠體重、內臟脂肪的重量明顯降低（P＜0.05），見表1。

表1 各組體重及內臟脂肪重量

2.2 對照組、利拉魯肽組內臟脂肪中FTO mRNA水平

與對照組相比，利拉魯肽組大鼠內臟脂肪FTO mRNA的水平明顯降低（P＜0.05），見表2。

表2 內臟脂肪中FTO mRNA 表達

3.討論

本研究運用糖尿病肥胖大鼠模型，并在此模型基礎上觀察內臟脂肪組織中FTO表達水平的變化，探索利拉魯肽對糖尿病肥胖大鼠內臟脂肪組織中FTO表達的影響。多項研究顯示[3-4]，FTO rs8050136位點的A等位基因與胰島素抵抗及炎癥因子顯著相關，同樣，FTO rs9939609位點的多態性也與高血脂、肥胖及靶組織受體介導的胰島素代謝改變顯著相關。

有研究證實[5]，利拉魯肽在改善血糖的同時可降低載脂蛋白Ⅲ的表達，調節高血糖患者甘油三酯的水平，減少動脈粥樣硬化殘余脂蛋白顆粒。肥胖患者中，利拉魯肽可通過恢復其內皮功能，降低心血管事件的發生風險。此次研究結果顯示，糖尿病肥胖大鼠經利拉魯肽治療后，與對照組相比，體重及內臟脂肪的重量明顯降低（P＜0.05），利拉魯肽組大鼠內臟脂肪FTO mRNA水平明顯降低（P＜0.05）。提示，利拉魯肽可能通過下調FTO的表達水平，改善2型糖尿病的腹型肥胖。但利拉魯肽通過何種途徑調節FTO表達，以改善2型糖尿病內臟脂肪蓄積的具體調節機制尚未明確，仍是需要研究的方向。

綜上所述，利拉魯肽改善糖尿病腹型肥胖的過程可能下調FTO的表達水平來實現，為2型糖尿病及腹型肥胖的防治提供新的理論依據。