姜烯酚類化合物的快速合成

陳夢凡 宋磊（通訊作者） 李婧

（西南民族大學 四川 成都 610041）

1.簡介

在室溫或加熱條件下，姜酚通過脫去一分子水可生成姜烯酚。相比較姜酚，姜烯酚的辛辣味更強，顯示出更廣泛的生理活性，尤其是在抗腫瘤方面。6-姜烯酚可用于治療胃癌[1]，口腔癌[2]，肝癌[3]，肺癌，大腸癌和大腸癌。6-姜烯酚可以誘導低分化和P53突變（以耐藥基因MDR-1和Bcl-2的高表達為特征）的肝癌細胞凋亡，并增強肝細胞對化療的敏感性。研究初步表明6-姜烯酚對急性白血病有治療效果。eIF2a的磷酸化、依賴半胱天冬酶的降解與促進細胞凋亡作用密切相關，這可能是使用6-姜烯酚來治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的依據(jù)。

這項研究對姜烯酚的化學性質(zhì)進行了主要的研究，旨在篩選具有較高活性且易于合成的姜烯酚化合物。

2.姜烯酚的合成

2.1 姜烯酚的合成概述

研究人員致力于合成姜烯酚，以擴大其作為生物活性劑的應用。1976年，Mukaiyama 從姜酮和脂肪醛的甲硅烷基烯醇醚縮合反應中得到姜酚，然后在酸性條件下進一步脫水生成姜烯酚。在多數(shù)情況下這種合成方法被廣泛使用。然而在1990年，Sattar通過霍納-沃茲沃斯-埃蒙斯反應從香草醛中得到姜烯酚。2010年，Mase將香草醛作為起始物，在二甲基氨基甲酸二甲酯（DIMCARB）與脂肪醛催化下，通過曼尼希縮合反應，用酮供體與醛受體通過亞胺陽離子中間體合成了姜烯酚。

上述4種合成途徑均由一些昂貴的試劑或在低溫、無水無氧的條件下成功合成了姜烯酚。在本文中我們將展示了一種更便宜，更容易處理的合成途徑。

2.2 合成途徑1

我們從Nobuyuki Mase的合成途徑中得到靈感，嘗試使用更便宜的催化劑通過姜酮和脂肪醛（例如六醛）的縮合反應直接制備姜烯酚。將氫氧化鈉作為首選催化劑。在含有一當量氫氧化鈉甲醇溶液中，姜酮被迅速消耗的同時產(chǎn)生了3種產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜法分離，主產(chǎn)物來自六醛自身的縮合反應（14）；次產(chǎn)物是目標產(chǎn)物：6-姜烯酚；少量產(chǎn)物是異構體6-姜烯酚（13）。6-姜烯酚（6S）與異構體6-姜烯酚（iso-6S）的比例為55：45，表明甲基的活性和與羰基相鄰的亞甲基活性相當。為了提高6S的比例，優(yōu)化條件，包括降低溫度和使用大量的催化劑（例如三乙胺、吡啶和DBU），但異-6S的比例仍然很高。此外，由于6S和異-6S之間的結構相似性，幾乎不能通過柱色譜法分離，這不適用于規(guī)模合成。因此，提出了第二種合成方法。

2.3 合成途徑2

途徑2的逆合成分析如下：首先通過甲酰化的姜酮（7）和脂肪醛之間的克腦文格爾縮合反應制備甲酰化的6S，然后通過脫羧獲得目標產(chǎn)物6S。可以通過姜酮制備甲酰化的姜酮（7）。

首先嘗試通過甲酰化將姜酮合成甲酰化的姜酮（7）。不幸的是，即使我們嘗試了各種條件，目標產(chǎn)品很難得到，產(chǎn)物也非常復雜。因此，將脫氫姜酮用作原料。在碳酸二乙酯/氫氧化鈉體系下，原料很快耗盡，出現(xiàn)初級產(chǎn)物，其被鑒定為目標產(chǎn)物甲酰化脫氫姜酮（17）。然后通過Raney Ni將甲酰化脫氫姜酮（17）選擇性氫化成甲酰化的姜酮（7）。當重要的中間體7出現(xiàn)時，接下來我們嘗試通過克腦文格爾縮合反應和脫羧作用在一個反應鍋內(nèi)將其轉化為姜烯酚。首先，在經(jīng)典的克腦文格爾縮合反應（哌啶/EtOH）下，沒有出現(xiàn)姜烯酚但只有克腦文格爾縮合產(chǎn)物。當我們升高反應回流的溫度時，產(chǎn)物非常復雜，目標小于10%。基于以上經(jīng)驗，我們將哌啶改為氫氧化鈉，使反應分兩個階段進行：1）初始溫度為0℃，原料耗盡后溫度升為80℃。加入己醛的方法也改變了：如果一次性全部加入己醛，則（14）的量非常高；如果首先將己醛溶解在某些溶劑中，并且在幾分鐘內(nèi)通過注射器將混合物加入到反應中，則（14）會大大減少。此外，產(chǎn)品中不含iso-6S。通過上述優(yōu)化，從姜酮獲得6S，收率為65%。

表 6S的合成

3.結論

在本文中，我們描述了一種通過4步反應合成6-姜烯酚及其類似物的有效合成方法。