β2-MG、Hcy、Cys-C檢測在2型糖尿病視網膜病變診斷中的價值

陳斌 齊曉玲 徐禮五 胡文文 黃培培

糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是2 型糖尿病（（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者常見的并發癥且，DR 是造成30～70 歲人群致盲的第一原因［1］。盡管眼底照相、眼底熒光血管造影等手段可確診DR，但仍缺乏簡便、直觀的生化指標來提供視網膜病變的相關信息。因此，尋找預測視網膜病變的指標十分必要，能為臨床診斷DR 提供參考。研究已明確［2-3］，血清β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）與T2DM 腎病發生及病情進展均有密切關聯。Migdalis 等［4］研究，糖尿病腎病與DR 均屬糖尿病性微血管并發癥，兩種并發癥病因機制相近。本研究將探析β2-MG、Hcy、Cys-C 與DR 發病的相關性，為防治T2DM 視網膜病變提供簡易、可靠的生物學診斷指標。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集本院2018年1月至2020年2月收治的T2DM 患者173 例，符合“WHO 糖尿病診斷標準”制定T2DM 標準［5］，男性106 例，女性67 例，年齡35～73 歲，平均年齡（53.88±5.41）歲。均行眼底照相檢查，按照DR 國際臨床分級標準［6］分組，NDR組（1 期）T2DM 無視網膜病變者61 例，NPDR 組（2～4 期）非增殖期糖尿病視網膜病變者53 例，PRD 組（5 期）增殖期糖尿病視網膜病變者59例。本研究經醫院醫學理論委員會討論批準。

納入標準：①符合2 型糖尿病和視網膜病變的診斷標準；②患者自愿同意調查研究，并簽署知情同意書。排除標準：①有其它眼內疾病，或有眼外傷，或進行過眼部手術；②酒精藥物濫用；③糖尿病酮癥酸中毒；④腎小球濾過率小于65 mL/（min·1.73 m）；⑤心腦血管疾病者；⑥甲狀腺功能亢進或減退；⑦妊娠婦女。

1.2 診斷標準

DR 國際臨床分級診斷標準：行免散瞳眼底攝片或眼底熒光造影檢測，1 期：T2DM 患者眼底未見異常改變；2 期：眼底微動脈瘤輕度形成；3 期：微動脈瘤形成且，存在輕于重度NPDR 的中度表現；4期：未見PRD 體征，但伴有任一四象限＞20 處視網膜內出血，2 個象限存在靜脈串珠樣異常，或伴有視網膜內微血管異常（Intraretinal microvascular abnormality，IRMA）；5 期：新生血管形成和（或）玻璃體出血或視網膜出血改變。2～4 期為非增殖期糖尿病視網膜病變，5 期為增殖期糖尿病視網膜病變。

1.3 方法

記錄各組T2DM 患者年齡、性別、病程、收縮壓（Systolicbloodpressure，SBP）、舒張壓（Diastolicbloodpressure，DBP）等基線資料，禁食6 h，于清晨抽取靜脈血5ml，均采用全自動生化分析儀（日立7600）檢測，葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）水平，酶法檢測高密度脂蛋白膽固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG），血肌酐（Serum creatinine，SCr）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN），高壓液相法測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），免疫增強比濁法測定β2-MG、Cys-C，循環酶法測定Hcy。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行分析，正態計量數據用（）表示，非正態數據采用Median（IQR）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析，計數數據采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，若理論頻數＜5，采用Fisher 確切概率法檢驗，相關性分析采用Pearson 法，分析視網膜病變發生的危險因素時，采用Logistic 回歸分析法，Graphpad 軟件制作ROC曲線，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料比較

各組年齡、性別、DBP、FPG、HDL-C、LDL-C、TC、TG、SCr、BUN 等指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），PRD 組T2DM 病程明顯大于NPDR組與NDR 組，SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 水平明顯高于NPDR 組與NDR 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；NPDR 組T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 與NDR 組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組臨床資料比較（±s）Table 1 Comparison of clinical data of each group（±s）

表1 各組臨床資料比較（±s）Table 1 Comparison of clinical data of each group（±s）

注：與NDR 組比較aP＜0.05，與NPDR 組bP＜0.05。

指標年齡（歲）男/女T2DM 病程（年）SBP（mmHg）DBP（mmHg）HbA1C（%）FPG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）β2-MG（mg/L）Hcy（μmol/L）Cys-C（mg/L）NDR 組（n=61）53.67±5.29 38/23 5.16±1.73 119.64±10.61 75.36±11.73 8.16±0.95 8.58±1.05 1.08±0.11 2.59±0.41 4.56±0.58 1.72±0.33 68.68±11.54 6.18±0.56 2.28±0.61 11.67±2.41 0.84±0.12 NPDR 組（n=53）54.18±5.37 32/21 7.22±1.85a 130.27±14.73a 78.61±12.35 8.93±1.16a 8.91±1.22 1.10±0.09 2.61±0.45 4.46±0.71 1.78±0.41 70.38±12.52 6.22±0.61 2.74±0.53a 14.21±2.52a 0.97±0.15a PRD 組（n=59）53.82±5.51 36/23 8.34±1.94a、b 139.64±13.24a、b 80.14±12.64 9.75±1.24a、b 9.12±1.36 1.12±0.13 2.72±0.47 4.37±0.68 1.86±0.35 72.36±13.84 6.35±0.79 3.38±0.73a、b 18.59±2.81a、b 1.27±0.19a、b F 值/χ2值0.13 0.046 46.11 36.23 2.39 30.22 3.02 1.92 1.47 1.26 2.24 1.27 1.07 45.77 109.44 119.21 P 值0.876 0.977＜0.01＜0.01 0.095＜0.01 0.052 0.150 0.233 0.287 0.109 0.284 0.345＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 相關性分析

血 清β2-MG 與T2DM 病程、SBP、HbA1C、Hcy、Cys-C 呈正相關（P＜0.05）；血清Hcy 與T2DM病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Cys-C 呈正相關（P＜0.05）；血清Cys-C 與T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy 呈正相關（P＜0.05），表2。

表2 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 相關性分析Table 2 Correlation analysis of serum β2-MG，Hcy，Cys-C

2.3 DR 相關因素Logistic 多元回歸分析

以DR 作為因變量，將表1中T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 等P＜0.05 指標作為自變量，行Logistic 多元回歸分析，結果證實，T2DM 病程、SBP、HbA1C、β2-MG、Hcy、Cys-C 均為T2DM 患者并發DR 的獨立危險因素（P＜0.05），表3。

表3 DR 相關因素Logistic 多元回歸分析Table 3 Logistic multiple regression analysis of DR-related factors

2.4 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 診斷DR 的ROC 曲線分析

經ROC 曲線分析可知，三項指標聯檢診斷AUC 為0.935，DR 診斷顯著高于血清β2-MG、Hcy、Cys-C 單項指標檢查結果（P＜0.05），表4、圖1。

表4 血清β2-MG、Hcy、Cys-C 診斷DR 的ROC 曲線分析Table 4 ROC curve analysis of serum β2-MG，Hcy，Cys-C diagnosis of DR

3 討論

糖尿病并發微血管損傷時視網膜極易產生病變，并且病變治愈率很低，而且一旦發生就會難以逆轉［7］，因此盡早診斷并給予有效早期治療是防止該病的重要手段。β2-MG 已被確認為診斷糖尿病并發腎病的早期指標，該指標敏感、相當準確［8］。相關研究表明［9］，β2-MG 水平在糖尿病視網膜病變患者中普遍提高。另外，β2-MG 聯合HbA1C 可在一定程度上預測糖尿病患者并發微血管病變的可能性，這對診治糖尿病、預防相關并發癥有很大作用。本研究結果顯示，DR 病情嚴重程度提高，其患者β2-MG 亦升高，且血清β2-MG 對T2DM 并發DR 的診斷效能較好，可有效評估DR 損傷情況。該結果與胡麗等［10］研究相符。但影響β2-MG 水平變化的原因眾多，如白血病、紅斑狼瘡等均可導致血清β2-MG 升高［11］。對此單純以β2-MG 作為DR 損傷評估標準尚有不足，建議配合其他指標聯合運用。

研究認為［12］，Hcy 升高屬糖尿病腎病、動脈粥樣硬化及糖尿病神經病變獨立危險因素。曹輝彩等［13］研究，視神經萎縮、視網膜病變及相關微血管硬化均與高同型半胱氨酸血癥相關。本研究相關性分析結果提示血清Hcy 在T2DM 患者并發DR過程均有參與，同時Hcy 也是DR 早期診斷敏感指標。新進研究指出［14］，Cys-C 與老年性黃斑變性、冠心病、視網膜病變也存在很大相關性，并起著很重要的中介作用。動物研究證實［15］，Cys-C 可參與血管壁、細胞外基質重塑，同時Cys-C 可影響炎性細胞。本研究證實，血清Cys-C 可預測評估T2DM并發DR 與否，有利于DR 早期診療。

隨臨床對DR 病理機制研究深入，發現糖尿病患者并發DR 過程中神經元退行性病變、血管壁重構、微血管血栓成形及機體氧化應激等病理生理過程均與β2-MG、Hcy、Cys-C 有關［16］。本研究將血清β2-MG、Hcy、Cys-C 作為DR 聯檢指標，明顯高于β2-MG、Hcy、Cys-C 單項診斷效能，提示同時β2-MG、Hcy、Cys-C 三項聯合檢查有利于DR病情程度評估，為DR 防治提供診斷依據。且血清β2-MG、Hcy、Cys-C 生化指標的收集、檢查方式便捷，定期測定T2DM 患者β2-MG、Hcy、Cys-C 水平，對動態監測DR 發生及防控具有重要價值。

綜上所述，血清β2-MG、Hcy、Cys-C 均為DR危險因素，其指標水平均可反DR 患者病情程度，且三項指標聯檢對DR 診斷價值良好。