Fibroscan彈性值與肝纖維化標(biāo)志物在肝硬化患者中的關(guān)系及預(yù)后預(yù)測價值分析

張文利 董家琪 周柱玉 蔣香梅

肝纖維化為各種慢性肝臟疾病逐漸進(jìn)展的結(jié)果，未得到及時治療，15%～40%左右患者會進(jìn)展到肝硬化，甚至發(fā)生肝癌［1-2］。故早期評估肝纖維化及肝硬化程度對慢性肝臟疾病患者尤為重要。目前，肝穿刺活組織檢查仍是肝纖維化診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在其自身的局限性與風(fēng)險性，如有創(chuàng)性、抽樣誤差等［3］。Fibroscan 利用瞬時彈性成像技術(shù)測量肝臟硬度（Liver stiffness Measurement，LSM），進(jìn)而評估肝纖維化程度，是一種簡單、快速、無創(chuàng)、無痛、客觀的定量檢測方法［4-5］。透明質(zhì)酸（Hyalurovnic acid，HA）、Ⅲ型膠原（Procollagen typeⅢ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Collage TypeⅣ，CⅣ）為臨床常用肝纖維化標(biāo)志物。既往研究證實(shí)，F(xiàn)ibroscan 彈性值（Fibroscan，F(xiàn)S）聯(lián)合肝纖維化標(biāo)志物對肝硬化早期診斷具有較高臨床價值［6-7］。基于此，本研究嘗試探討FS 與肝纖維化標(biāo)志物在肝硬化患者中的關(guān)系及預(yù)后預(yù)測價值，旨在為臨床提供數(shù)據(jù)支持。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年8月至2019年7月肝硬化患者128 例作為研究對象，根據(jù)肝功能分級評分分為A 級，男29 例，女15 例，年齡18～68 歲，平均年齡（40.27±8.25）歲，病因：乙肝31 例，酒精性10 例，丙肝4 例；B 級男34 例，女18 例，年齡18～70 歲，平均年齡（41.09±9.30）歲，病因：乙肝36 例，酒精性11例，丙肝5 例；C 級男21 例，女11 例，年齡18～73 歲，平均年齡（41.52±9.04）歲，病因：乙肝23 例，酒精性6 例，丙肝3 例。另選取同期健康體檢者120 例作為對照組男78 例，女42 例，年齡18～77 歲，平均年齡（41.91±10.24）歲。CTP 5～6 分為早期肝硬化，7～9 分為中期肝硬化，≥10 分為晚期肝硬化。

肝硬化患者均經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、B 超等相關(guān)檢查確診，且符合日本胃腸病協(xié)會（JSGE）循證臨床實(shí)踐指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嗜肝病毒、人類皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、HIV 感染；合并脂肪肝、自身免疫性肝炎、原發(fā)性肝癌。4 組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。

1.2 方法

①FS 值測定：T 瞬時彈性掃描（Fibroscan502，法國愛科森公司）檢測，選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9 肋間為檢測區(qū)域，連續(xù)檢測，成功檢測10次，取中位數(shù)為最終結(jié)果，以彈性值Kpa 表示，要求成功率≥60%，偏差值＜中位數(shù)1/3。②肝纖維化標(biāo)志物測定：空腹抽取外周靜脈血5 mL，離心（半徑8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，HA、PCⅢ、CⅣ采用固相放射免疫法測定，試劑盒購自山東國康生物科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)

①4 組FS、肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）水平。②FS、肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）與肝硬化分期的關(guān)系。③FS 與肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）相關(guān)性。④肝硬化患者生存者與死亡者FS、肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）水平。⑤FS、血清肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）對肝硬化患者死亡的預(yù)測價值。⑥肝硬化患者生存曲線分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計分析軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析，計數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Logistic 回歸分析FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ與肝硬化分期的相關(guān)性；Pearson 相關(guān)性分析FS 與血清HA、PCⅢ、CⅣ的相關(guān)性；ROC 曲線分析死亡預(yù)測價值；Kaplan-Meier 生存曲線分析FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ與患者生存率的關(guān)系，采用Log-Rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組FS、肝纖維化標(biāo)志物水平

四組FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；C 級FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ＞B 級＞A 級＞健康對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 FS、肝纖維化標(biāo)志物與肝硬化分期的關(guān)系

Logistic 回歸分析，F(xiàn)S、血清HA、PCⅢ、CⅣ與肝硬化分期具有顯著相關(guān)性（P＜0.05），見表2。

2.3 FS 與肝纖維化標(biāo)志物相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析，F(xiàn)S 與血清HA、PCⅢ、CⅣ呈正相關(guān)（r=0.402、0.380、0.437，P＜0.05），見圖1。

表1 四組FS、肝纖維化標(biāo)志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of four groups of FS and liver fibrosis marker levels（±s）

表1 四組FS、肝纖維化標(biāo)志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of four groups of FS and liver fibrosis marker levels（±s）

組別健康對照組A 級B 級C 級F 值P 值n 120 44 52 32 FS（kPa）11.18±3.06 20.09±4.31 26.37±6.02 33.51±6.84 264.443＜0.001 HA（ng/mL）37.01±10.14 209.46±57.02 350.55±68.23 434.67±81.19 834.359＜0.001 PCⅢ（μg/L）72.65±16.49 157.61±37.74 266.10±70.05 344.16±76.20 401.151＜0.001 CⅣ（μg/L）11.18±3.17 17.73±4.11 21.22±7.03 33.53±9.25 157.400＜0.001

2.4 生存者與死亡者FS、肝纖維化標(biāo)志物

隨訪3 個月，根據(jù)肝硬化患者生存狀況分為生存者、死亡者。死亡者FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ高于生存者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 生存者與死亡者FS、肝纖維化標(biāo)志物比較（±s）Table 3 Comparison of FS and liver fibrosis markers between survivors and dead（±s）

表3 生存者與死亡者FS、肝纖維化標(biāo)志物比較（±s）Table 3 Comparison of FS and liver fibrosis markers between survivors and dead（±s）

組別死亡者生存者t 值P 值n 16 112 FS（kPa）34.17±8.26 24.83±6.52 5.177＜0.001 HA（ng/mL）429.16±91.17 307.93±75.31 5.863＜0.001 PCⅢ（μg/L）352.08±80.04 233.50±66.49 6.501＜0.001 CⅣ（μg/L）35.04±10.16 21.39±6.23 7.491＜0.001

2.5 FS、血清肝纖維化標(biāo)志物對肝硬化患者死亡的預(yù)測價值

ROC 曲線分析顯示，F(xiàn)S、血清HA、PCⅢ、CⅣ預(yù)測肝硬化患者死亡的AUC 值均較高，尤以聯(lián)合預(yù)測最高，聯(lián)合預(yù)測時，AUC 值為0.881，敏感度為75.00%，特異度96.43%。見圖2、表4。

2.6 生存分析

根據(jù)FS、血清肝纖維化標(biāo)志物單一預(yù)測最佳截斷值分為高危者、低危者。Kaplan-Meier 曲線分析，F(xiàn)S、血清HA、PCⅢ、CⅣ高危者生存率低于低危者（χ2=3.876、7.493、4.097、6.383，P=0.042、0.006、0.038、0.012），見圖3。

表4 FS、血清肝纖維化標(biāo)志物對肝硬化患者死亡的預(yù)測價值Table 4 Predictive value of FS and serum liver fibrosis markers in death of patients with liver cirrhosis

3 討論

肝纖維化是各類肝損傷的共同慢性化病理學(xué)標(biāo)志，肝細(xì)胞持續(xù)損傷與修復(fù)，引起肝組織結(jié)構(gòu)反復(fù)破壞與重建，最終導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)構(gòu)改變，肝硬化形成［9-10］。研究證實(shí)，肝臟彈性與肝組織纖維化程度有較好相關(guān)性［11-12］。Fibroscan 利用低頻超聲振動波在不同硬度肝組織內(nèi)運(yùn)行速度測定LSM，組織硬度越高，超聲振動波傳播速度越快，LSM 值越大［13］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S 值對診斷非酒精性肝病及病毒性肝病相關(guān)肝纖維化與肝硬化的價值較高，可部分替代肝活檢［14］。學(xué)者秦敏［15］研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化早期階段就表現(xiàn)為FS 顯著升高，對肝硬化早期診斷具有重要意義。同時，多項研究顯示，LSM 與肝纖維化程度有良好相關(guān)性，ROC 曲線分析可知，其診斷肝硬化的AUC 值達(dá)0.87～0.99［16］。本研究結(jié)果表明FS 對評價肝硬化發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。

血清直接標(biāo)志物主要為細(xì)胞外基質(zhì)，目前，HA、PCⅢ、CⅣ等血清學(xué)指標(biāo)為臨床應(yīng)用較多的肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明血清HA、PCⅢ、CⅣ與肝硬化發(fā)生發(fā)展有關(guān)。HA 主要由肝間質(zhì)成纖維細(xì)胞合成，肝受損引起內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量及功能降低，引起血HA 攝取及降解障礙，導(dǎo)致血HA 水平升高［17］。PCⅢ是Ⅲ型膠原的前體，可有效反映Ⅲ型膠原合成代謝情況［18］。CⅣ是肝損傷時最早增生的纖維，可作為反映膠原合成的指標(biāo)［19］。研究指出，肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）雖不是特異性檢測項目，但也可綜合反映肝硬化在不同時段中功能損傷與纖維化活動，膠原代謝情況，基底膜形成、破壞及轉(zhuǎn)化信號［20］。且研究顯示，LSM不同分期與血清肝纖維化系列指標(biāo)（PCⅢ、HA、CⅣ、LN）具有高度一致性，對評估肝纖維化程度準(zhǔn)確性較高，且與肝硬化程度密切相關(guān)［21］。本研究表明FS 與肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）均可作為肝纖維化及肝硬化診斷及病情評估指標(biāo)。此外，本研究結(jié)果表明FS 與血清HA、PCⅢ、CⅣ聯(lián)合檢測可提高肝硬化患者預(yù)后預(yù)測價值，為早期干預(yù)提供支持。

綜上可知，F(xiàn)S、血清肝纖維化標(biāo)志物（HA、PCⅢ、CⅣ）與肝硬化發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，聯(lián)合檢測可提高預(yù)后預(yù)測價值，為病情監(jiān)測、療效評估提供依據(jù)。