血清Tenascin C及CADILLAC危險(xiǎn)評分與急診急性心肌梗死相關(guān)性研究

涂勝 王瑩 劉飛 張輝 劉娟 韓燕如 卜令同

急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）是世界范圍內(nèi)死亡和殘疾的主要原因之一。患者的預(yù)后由于冠脈介入技術(shù)普及及提高，可獲得高效治療。及早和準(zhǔn)確地檢測急性心肌梗死至關(guān)重要［1］。十八導(dǎo)聯(lián)心電圖（18 lead ECG）和心肌肌鈣蛋白水平的測量構(gòu)成了急診科急性心肌梗死早期診斷的臨床評估基礎(chǔ)。在急性心肌梗死診斷的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行常規(guī)的肌鈣蛋白測定這些研究一致表明，將心臟肌鈣蛋白作為二分變量（肌鈣蛋白陰性和肌鈣蛋白陽性）的經(jīng)典診斷解釋似乎不再合適，因?yàn)閷♀}蛋白陽性的急性心肌梗死的陽性預(yù)測價(jià)值僅為50%左右，對AMI 的預(yù)后評估價(jià)值不確切［2-3］。所以亟需探討在AMI 的早期診斷中特異性更強(qiáng)，對預(yù)后評估更好預(yù)測的生物標(biāo)記物。最近，通過開發(fā)更靈敏的心肌損傷方法，取得了重大進(jìn)展。腱糖蛋白C（Tenascin-C，TN-C）可以低濃度地測量高精度，已被證明可以極大地克服心臟肌鈣蛋白的敏感性不足［4］。新近的CADILLAC 危險(xiǎn)評分是針對于接受PCI 治療的AMI 患者制定的，而且是基于大規(guī)模試驗(yàn)建立的預(yù)測模型，其能對發(fā)病后1年的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估［5］。本研究就TN-C 聯(lián)合CADILLAC 危險(xiǎn)評分在ST 段抬高心肌梗死（STEMI）早期診斷和預(yù)后評估方面的作用進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年3月本院心內(nèi)科收治的成功行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心肌梗死（Emergency Percutaneous Coronary Intervention with Acute myocardial infarction，ePCI-AMI）患者151 例作為研究對象。并選擇同期住院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病診斷的患者31 例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2015年“急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”；排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠女性；②年齡＞90 歲③陳舊性心肌梗死、慢性心衰、嚴(yán)重肝腎功疾病、心肌炎、心肌病、甲亢以及其它不符合本實(shí)驗(yàn)研究者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，所有受試者（或法定監(jiān)護(hù)人）理解試驗(yàn)要求和治療程序，在執(zhí)行任何方案規(guī)定的檢查或操作前簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

患者在入院即刻抽取靜脈血，測定血清TN-C濃度，且均于本院接受冠狀動(dòng)脈造影及支架術(shù)治療。根據(jù)CADILLAC 危險(xiǎn)評分預(yù)測值將ePCI-AMI患者分成3 組：高危組（CADILLAC ≥6，n=60）、中危組（3≤CADILLAC≤5，n=56）及低危組（CADILLAC≤2，n=35），隨訪1年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率，包括心源性死亡、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）等。

1.3 檢測方法

TN-C 試劑（批號：1033519C4MS，規(guī)格：96T）由日本IBL 株式會社免疫生物研究所提供，檢測采用全自動(dòng)生化分析儀檢測（日立7600-020-ISE）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 方法繪制各手術(shù)組的生存曲線，各組間比較使用Log-rank 檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料特征比較

兩組一般特征包括糖尿病、吸煙、年齡、性別、高血壓比例、外周動(dòng)脈病等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ePCI-AMI 患者組血清TN-C 水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。見表1。

表1 兩組基線水平特征［n（%），（±s）］Table 1 Baseline characteristics of Control of 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組基線水平特征［n（%），（±s）］Table 1 Baseline characteristics of Control of 2 groups［n（%），（±s）］

注：HBA1c=糖化血紅蛋白；eGFR=腎小球?yàn)V過率；LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)；NT-proBNP=氨基末端B 型利鈉肽前體。

資料年齡（歲）性別（男/女）高血壓糖尿病吸煙外周動(dòng)脈病HBA1c血肌酐（μmol/L）Killip 分級（≥2）LVEF（%）NT-proBNP（pg/mL）TN-C（ng/mL）對照組（n=31）63.35±10.54 16/15 3（9.7）3（9.7）8（25.8）1（3.0）4.7±1.69 70.81±24.26 21（100.0）60.36±5.32 356.6±116.8 25.22±5.78實(shí)驗(yàn)組（n=151）62.51±11.32 98/53 82（54.6）33（21.9）51（33.8）5（3.3）6.7±2.21 86.62±22.91 33（21.9）49.63±8.97 3939.8±2461.6 56.41±19.75 P 值0.583 0.091 0.019 0.088 0.110 0.765 0.042 0.059 0.000 0.029 0.002 0.035

2.2 ePCI-AMI 亞組基線資料特征比較

各亞組一般特征包括年齡、性別、高血壓比例、糖尿病、吸煙、外周動(dòng)脈病等，ePCI-AMI 亞組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），實(shí)驗(yàn)組中三個(gè)亞組男性多見（＞64%）。見表2。

2.3 各組病變特征和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評分比較

AMI 三亞組病變分布、右冠狀動(dòng)脈病變、支架用量、支架直徑、支架長度、手術(shù)時(shí)間、造影劑用量等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三亞組在造影劑用量、術(shù)前TIMI 分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AMI 亞組病變特征及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評分比較。見表3。

2.4 隨訪結(jié)果

對151 例患者完成臨床隨訪，其中高危組60例（100.0%）、中危組56 例（100.0%），低危組35 例（100.0%）。隨訪1年時(shí)，共發(fā)生MACE 40 例（26.5%），中、高危組均有心源性死亡及高危組有TLR 1 例。隨訪1年時(shí)，AMI 亞組低、中、高危組MACE 的發(fā)生率分別為14.3%、26.8%、41.7%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。TN-C 水平與CADILLAC 危險(xiǎn)評分呈顯著正相關(guān)（r=0.679，P=0.042），尤其是在高危組具有更高的正相關(guān)性（R=0.793，P=0.031），見圖1。

表2 ePCI-AMI 亞組病例基線水平特征［n（%），（±s）］Table 2 Baseline characteristics of subgroups in ePCI-AMI［n（%），（±s）］

注：低危組與中危組或高危組比較aP＜0.05，中危組與高危組比較bP＜0.05，TC=總膽固醇；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；HBA1c=糖化血紅蛋白；eGFR=腎小球?yàn)V過率；LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)；NT-proBNP=氨基末端B 型利鈉肽前體。

變量年齡（歲）＜65≥65性別#男性女性高血壓收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）糖尿病#TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）吸煙飲酒外周動(dòng)脈病HBA1c血肌酐（μmol/L）eGFR（mL/min）Killip 分級（≥2）LVEF（%）＜40%NT-proBNP（pg/mL）TN-C（ng/mL）CADILLAC 評分低危組（n=35）63.31±8.89 14（40.0）21（60.0）27（77.1）8（22.9）19（54.3）132.1±15.9 73.2±13.3 8（22.9）3.92±1.19 2.42±1.28 13（37.1）16（45.6）1（2.9）6.42±2.15 84.81±24.26 89.63±12.21 4（11.4）60.4±9.89 3（8.6）656.6±116.8 40.27±8.59 1.60±0.60中危組（n=56）61.34±11.66 26（46.4）30（53.6）35（62.5）21（37.5）30（54.6）135.6±19.5 75.6±11.4 11（19.6）4.06±1.26 2.66±1.63 15（26.8）28（50.0）2（3.6）6.61±2.03 86.62±22.91 86.84±14.29 12（21.4）a 53.69±10.16 10（17.9）a 2056.6±616.5a 56.21±16.10a 4.16±0.78a高危組（n=60）63.13±12.29 26（43.3）34（56.7）36（60.0）24（40.0）33（55.0）139.6±19.5 76.2±11.4 14（23.3）4.34±1.31 2.56±1.46 23（38.3）34（56.7）2（3.3）6.92±1.96 88.15±26.93 83.89±12.28 17（28.3）b 50.62±7.89 17（28.3）ab 5616.5±1269.8ab 65.99±21.44ab 11.87±3.64ab P 值0.103 0.178 0.178 0.430 0.430 0.515 0.748 0.459 0.202 0.100 0.075 0.468 0.746 0.691 0.219 0.470 0.143 0.041 0.231 0.039 0.019 0.041 0.038

表3 ePCI-AMI 亞組病變特點(diǎn)和介入特征［n（%），（±s）］Table 3 Lesion and interventional characteristics of subgroups in ePCI-AMI［n（%），（±s）］

表3 ePCI-AMI 亞組病變特點(diǎn)和介入特征［n（%），（±s）］Table 3 Lesion and interventional characteristics of subgroups in ePCI-AMI［n（%），（±s）］

注：低危組與中危組或高危組比較aP＜0.05，中危組與高危組比較bP＜0.05。

變量病變分布LM/LAD/D1 LCX/OM RCA三支病變血管支架數(shù)量最大支架直徑（mm）支架總長度（mm）手術(shù)時(shí)間（min）造影劑總量（mL）術(shù)前TIMI 分級（≤2 級）再灌注時(shí)間（h）低危組（n=35）14（40.0）10（28.6）11（31.4）0（0.0）1.07±0.32 3.59±0.33 15.2±10.3 41.5±13.3 88.2±10.2 21（60.0）2.1±0.6中危組（n=56）24（42.9）20（35.7）12（21.4）2（3.6）1.18±0.28 3.71±0.30 19.5±9.9 48.1±21.2 111.5±16.6a 40（71.4）a 2.4±0.9高危組（n=60）26（43.3）19（31.7）9（15.0）6（10.0）a 1.46±0.21 3.65±0.38 17.9±9.4 46.61±18.6 127.5±16.1b 46（76.7）a 2.2±0.4 P 值0.613 0.398 0.460＜0.001 0.548 0.856 0.630 0.363 0.036 0.044 0.209

表4 ePCI-AMI 亞組隨訪1年臨床終點(diǎn)事件比較［n（%）］Table 4 Comparison of Clinical Endpoint Events Followed Up for 1 Year in ePCI-AMI Patients［n（%）］

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成可以導(dǎo)致AMI。AMI 的危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、糖尿病、年齡、冠狀動(dòng)脈家族史等［6］。近年流行病學(xué)研究表明AMI 的死亡率逐年增加。因此，早期準(zhǔn)確、快速地診斷AMI 和盡早制定治療計(jì)劃可以增加AMI 患者康復(fù)幾率，改善預(yù)后。

傳統(tǒng)的檢測項(xiàng)目cTnI 已被證明是AMI 早期診斷的常規(guī)指標(biāo)。cTnI 更加敏感，比其他生物標(biāo)志物更具特異性，被認(rèn)為是心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)［7］。cTnI 的缺陷是cTnI 會在冠脈阻塞心肌壞死3～6 小時(shí)后升高，并且血清濃度持續(xù)較高水平約半個(gè)月。因此，當(dāng)患者胸部疼痛，很難區(qū)分是否由近期急性冠脈事件引起［8］。

TN-C 是細(xì)胞外基質(zhì)成員之一，在脊椎動(dòng)物中高度保守，主要在胚胎發(fā)育過程中表達(dá)，特別是在神經(jīng)、骨骼和血管形成中高表達(dá)。在成年人中，TN-C 在肌腱及其相關(guān)組織中的表達(dá)大大減少且僅檢測到低表達(dá)。在重塑和新血管形成的過程表達(dá)增加［9-11］。TN-C 可以促進(jìn)AS 進(jìn)展，而AMI 作為AS 進(jìn)展、斑塊由穩(wěn)定變?yōu)椴环€(wěn)定的極端狀態(tài)，TN-C 在心臟組織的瞬時(shí)高水平表達(dá)與疾病的活動(dòng)是密切相關(guān)的，而在正常的心肌不再表達(dá)，提示TN-C 可能在AMI、炎癥反應(yīng)、心肌修復(fù)過程中發(fā)揮作用。在本研究，結(jié)果表明AMI 中TN-C 的水平組比對照組要高，與相關(guān)研究相吻合［12］。在AMI 后更早期抽血測定TN-C 濃度，檢測患者血清TN-C 水平有助于早期識別和評估AMI。既往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TN-C 水平較高的患者，其左心室重構(gòu)更加明顯。血清TN-C 水平成為致殘率和致死率的主要預(yù)測因子，對將來發(fā)生不良心血管事件具有很好的預(yù)測價(jià)值。本研究也發(fā)現(xiàn)，TN-C 水平與預(yù)后相關(guān)，隨著TN-C 水平的升高，MACE 的發(fā)生率逐漸升高，提示TN-C 預(yù)測MACE 的價(jià)值較高。

CADILLAC 危險(xiǎn)評分的測評最初源自CADILLAC 隊(duì)列數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫包含大量全面的針對PCI 數(shù)據(jù)，故目前主要用于進(jìn)行PCI 的AMI 患者預(yù)后評估［13］。該研究結(jié)果可以得出TN-C 的血清濃度與CADILLAC 危險(xiǎn)評分呈高度相關(guān)，這對急性心肌梗死早期的診斷和預(yù)后評估方面有重要意義。但是本研究的病例數(shù)較少，可能會存在一定偏差，而且本研究只檢測了患者入院即時(shí)TN-C 水平，未能監(jiān)測TN-C 水平的動(dòng)態(tài)變化。因此仍需進(jìn)行多中心、大樣本、更深入的研究，以進(jìn)一步明確TN-C 在ePCI-AMI 患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后中的作用。