中重度開放性顱腦損傷患者CRP、D-D與壓力相關(guān)參數(shù)關(guān)系及預測預后價值

孔羽 羅永剛 常天穎 劉文慧

顱腦損傷是神經(jīng)外科多發(fā)創(chuàng)傷性疾病，且近年受交通事故、建筑事故頻發(fā)等影響，其發(fā)生率有顯著升高趨勢［1］。顱腦損傷致殘率、病死率均較高，其主要原因是腦脊液循環(huán)受阻、吸收障礙等誘發(fā)腦積水，并積聚于腦室系統(tǒng)、蛛網(wǎng)膜下腔致顱內(nèi)壓（Intracranial pressure，ICP）異常升高，繼發(fā)腦組織病理性改變［2］。腦積水分流術(shù)是臨床治療顱腦損傷常用手術(shù)，雖能迅速恢復腦室形態(tài)，但患者預后影響因素眾多。明確高危預后患者病理特征，以加強干預措施是促進病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［3］。腦脊液壓力（Cerebrospinal fluid pressure，CSFP）、ICP 監(jiān)測可為臨床評價顱腦損傷病情變化提供連續(xù)性、實時性參考依據(jù)，但其屬持續(xù)性有創(chuàng)監(jiān)測，易給患者帶來不適感，且增加并發(fā)癥發(fā)生風險［4］。已有研究顯示，顱腦損傷后外周血及腦脊液C-反應蛋白（Creactive protein，CRP）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平均顯著升高，且升高程度與顱腦損傷嚴重程度關(guān)系密切［5-6］。但當前關(guān)于腦脊液CRP、D-D 與CSFP、ICP 關(guān)系研究報道較少。本研究對此探討，旨在為臨床病情及預后評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年6月至2019年10月顱腦損傷患者122 例作為研究對象，腦積水分流術(shù)治療，隨訪28d，根據(jù)預后情況分為預后良好組（77例）、預后不良組（45 例）。納入標準：①明確顱腦損傷史；②頭顱CT 診斷確診；③均行腦積水分流術(shù)；④傷前兩周內(nèi)未應用影響凝血功能藥物。排除標準：①伴嚴重感染性疾病者；②合并心肝腎肺等臟器功能障礙者；③伴嚴重多發(fā)傷、復合傷者。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、受傷原因、受傷至手術(shù)時間一般資料均衡可比（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the 2 groups［n（%），（±s）］

項目年齡（歲）性別男女體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）受傷原因交通傷擊打傷其他受傷至手術(shù)時間（h）預后良好組（n=77）47.01±6.45 47（61.39）30（38.96）20.89±1.01 43（55.94）20（25.97）14（18.18）6.45±1.75預后不良組（n=45）46.83±6.29 27（60.00）18（40.00）21.03±0.98 27（60.00）10（22.22）8（17.78）6.80±1.38 t/χ2值0.150 0.013 0.747 0.251 1.1490.253 P 值0.881 0.910 0.457 0.882

1.2 方法

①入院先行腰大池引流術(shù)+CSFP、ICP 監(jiān)測，再行腦室-腹腔腦積水分流術(shù)，腰大池引流術(shù)選取腦科引流管（山東百多安，型號：FR4），側(cè)臥位，L3～4椎間隙實施腰椎穿刺，引流管末端三通管分別與引流袋連接引流，一次性壓力感受器測CSFP；采取ICP 監(jiān)護儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，NIP-310 型）監(jiān)測CSFP、ICP，監(jiān)護儀探頭置硬膜外，非開顱術(shù)將探頭置大腦右側(cè)，開顱術(shù)將探頭置非術(shù)側(cè)，發(fā)際線后2.5 cm，旁開矢狀線縱行2.5 cm切口，常規(guī)備皮消毒，切開頭皮，鉆孔，止血，探頭調(diào)零設(shè)置警報值，置硬膜外固定，縫合，包扎，連接監(jiān)護儀，測ICP。②腦脊液CRP、D-D 檢測：取腦脊液5 mL 采用免疫比濁法測CRP、D-D 水平。試劑盒由上海西塘生物科技有限公司提供。

1.3 觀察指標

①對比預后良好組、預后不良組術(shù)前、術(shù)后1 d、3 d 腦脊液CRP、D-D 水平、CSFP、ICP。②分析腦脊液CRP、D-D 水平與CSFP、ICP 關(guān)系。③分析腦脊液CRP、D-D 單獨及聯(lián)合預測預后的價值。④分析不同腦脊液CRP、D-D 水平患者生存狀況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計分析軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。Pearson 相關(guān)性系數(shù)分析相關(guān)性；受試者工作特征（ROC）曲線分析預測價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦脊液CRP、D-D、CSFP、ICP 水平比較

預后良好組術(shù)后1 d、3 d 腦脊液CRP、D-D 水平、CSFP、ICP 低于預后不良組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 手術(shù)前后腦脊液CRP、D-D、CSFP、ICP 水平比較［n，（±s）］Table 2 Comparison of CRP，D-D，CSFP and ICP levels in cerebrospinal fluid before and after operation［n，（±s）］

表2 手術(shù)前后腦脊液CRP、D-D、CSFP、ICP 水平比較［n，（±s）］Table 2 Comparison of CRP，D-D，CSFP and ICP levels in cerebrospinal fluid before and after operation［n，（±s）］

時間術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d組別預后良好組預后不良組t 值P 值預后良好組預后不良者t 值P 值預后良好組預后不良者t 值P 值n 77 45 77 45 77 45 CRP（mg/L）0.74±0.20 0.76±0.22 0.514 0.609 2.69±0.61 3.17±0.72 3.921＜0.001 1.72±0.43 3.08±0.68 13.537＜0.001 D-D（μg/L）422.71±80.31 420.29±76.24 0.164 0.870 725.10±122.10 863.47±139.28 5.731＜0.001 610.15±108.54 907.44±187.76 11.096＜0.001 CSFP（mmHg）12.31±2.10 12.27±2.02 0.103 0.918 15.17±2.38 17.21±2.57 4.435＜0.001 14.29±2.11 16.45±2.30 5.277＜0.001 ICP（mmHg）14.17±3.28 14.23±3.19 0.099 0.922 17.06±3.72 21.18±4.05 5.712＜0.001 15.74±3.22 21.55±4.39 8.386＜0.001

2.2 腦脊液CRP、D-D 與CSFP、ICP 關(guān)系

Pearson 相關(guān)性分析，術(shù)后1、3 d 腦脊液CRP、D-D 與CSFP、ICP 呈正相關(guān)（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 腦脊液CRP、D-D 與CSFP、ICP 關(guān)系Table 3 Correlation between CRP and D-D of cerebrospinal fluid and CSFP and ICP

2.3 腦脊液CRP、D-D 單獨及聯(lián)合預測預后價值

分別繪制術(shù)后1、3 d 腦脊液CRP、D-D 單獨及聯(lián)合的ROC 曲線，得到AUC 值分別為術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 水平聯(lián)合＞術(shù)后3 d 腦脊液D-D＞術(shù)后1 d 腦脊液D-D＞術(shù)后3 d 腦脊液CRP＞術(shù)后1 d腦脊液CRP。見表4、圖1。

2.4 生存分析

45 例預后不良患者中，死亡13 例，根據(jù)術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 均數(shù)分為高表達、低表達者。KM 曲線顯示，術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 高表達者生存率低于低表達者（χ2=6.473、5.314，P=0.011、0.021）。見圖2。

表4 ROC 分析結(jié)果Table 4 Results of ROC analysis

3 討論

顱腦損傷是外界暴力所致創(chuàng)傷性疾病，發(fā)病后腦積水所誘發(fā)急性ICP 升高是造成患者病情惡性、預后不良，甚至死亡的主要原因之一［7］。因此，顱腦損傷早期準確判定ICP 升高并采取針對性措施對緩解病情具有重要意義。

目前臨床主要采取頭顱CT 掃描評價顱內(nèi)損傷，雖能發(fā)現(xiàn)各種繼發(fā)腦損害，但無法實現(xiàn)床旁檢查及連續(xù)性監(jiān)測，臨床應用受限［8］。臨床監(jiān)測患者ICP 手段主要有兩種，一是手術(shù)置ICP 傳感器，獲取ICP 信息；二是腰椎穿刺術(shù)測CSFP，獲得ICP。腰椎穿刺術(shù)雖簡便易行，但僅可反映當時顱內(nèi)壓，同樣難以持續(xù)性監(jiān)測，且易受患者體位、配合度等影響，可能無法準確反映ICP 水平［9］。D-D 是反映機體激發(fā)纖溶亢進、高凝狀態(tài)的敏感指標；CRP 是臨床常用炎性細胞因子，可反映創(chuàng)傷、感染嚴重程度［10-11］。本研究顯示，預后良好組除CSFP、ICP 低于預后不良組外，術(shù)后1、3 d 腦脊液CRP、D-D 水平同樣低于預后不良組，與學者王寶等［12］研究結(jié)果一致，提示顱腦損傷患者存在腦脊液CRP、D-D異常表達情況，其水平檢測可為臨床評價顱腦損傷程度、ICP 提供新方向，且操作簡便，可間斷持續(xù)性監(jiān)測其水平變化。CRP 是一種重要的急性期反應蛋白，其在健康群體腦脊液中基本不表達，但發(fā)生顱腦損傷后腦脊液CRP 水平會異常升高［13］。有研究顯示，中度、重度顱腦損傷患者傷后1d 腦脊液CRP 即顯著升高，傷后3 d 可達峰值，隨后降低，而重型顱腦損傷患者傷后6～8 h，腦脊液CRP 即顯著升高，3 d 內(nèi)可達峰值，其特異性表達可作為評價顱腦損傷嚴重程度的指標［14］。D-D 是一種特異性纖溶過程標記物，正常情況下機體凝血-纖溶系統(tǒng)維持動態(tài)平衡，但顱腦損傷會打破這種動態(tài)平衡，造成血栓形成、纖溶亢進致出血傾向；顱腦損傷后顱中血管內(nèi)皮組織細胞損害，凝血活酶活性增強激活外源性凝血系統(tǒng)，介導血栓形成，繼而引起纖溶亢進產(chǎn)生D-D，同時局部腦損害引起外周血D-D 大量釋放入腦脊液。因此，腦脊液D-D 水平對ICP 變化敏感性較高［15］。結(jié)果提示腦脊液CRP、D-D 水平變化與CSFP、ICP 關(guān)系密切，可間接反映ICP 變化，為臨床評價顱腦損傷進展提供參考依據(jù)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 聯(lián)合檢測預測預后的AUC 值最大。術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 高表達可能與顱腦損傷患者預后不良有關(guān)，具體機制包含：①腦組織損傷后釋放大量細胞因子入外周血系統(tǒng)，激活凝血系統(tǒng)［16］；②腦組織損傷繼發(fā)性炎癥反應，引起腦血管內(nèi)皮損害，激活內(nèi)源性凝血過程；③腦組織損傷常合并低體溫、低血氧癥及酸中毒等均會加重凝血系統(tǒng)紊亂；④重型顱腦損傷后炎癥反應本質(zhì)上是機體抗損害保護性效應，但CRP 過度表達又會進一步加重腦組織細胞損害，甚至誘發(fā)全身炎癥瀑布效應，形成惡性循環(huán)；⑤機體高凝狀態(tài)會加重腦組織循環(huán)障礙、腦組織缺氧缺血及腦水腫，而纖溶亢進引起顱內(nèi)繼發(fā)性出血、腦水腫等均會造成ICP升高［17］。顱腦損傷病情相對較輕患者，度過術(shù)后3 d 危險期，機體內(nèi)環(huán)境趨向穩(wěn)定，表現(xiàn)腦脊液CRP、D-D 逐漸降低。因此，推測腦脊液CRP、D-D水平越高機體內(nèi)環(huán)境紊亂程度越嚴重，預示預后不良。根據(jù)單獨預測價值，選擇術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 水平進行KM 曲線分析，結(jié)果顯示，術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 高表達者生存率低于低表達者符合上述推測，證實術(shù)后3 d 腦脊液CRP、D-D 水平可應用于預后評估，為臨床制定治療方案提供參考。因此，針對尚不具備有創(chuàng)監(jiān)測CSFP、ICP 醫(yī)療單位，有必要在顱腦損傷患者行腦積水分流術(shù)后持續(xù)監(jiān)測腦脊液CRP、D-D 水平，頻率可結(jié)合其變化特征設(shè)定間隔12 h 監(jiān)測一次，若表達異常升高，需積極做好降ICP 準備。

綜上可知，中重度開放性顱腦損傷患者腦脊液CRP、D-D 水平與CSFP、ICP 呈正相關(guān)，聯(lián)合檢測可能對預后評價具有一定指導意義。但是由于本文涉及病例數(shù)量較少，還需要長期觀察、繼續(xù)研究，以完善其預測價值的研究。