英國生物銀行對構建我國人類遺傳資源庫的啟示

臧 穎，陳 穎

(昆明醫科大學法醫學院，云南 昆明 650500，568141279@qq.com)

英國生物銀行(UK Biobank)由英國醫學研究理事會(the UK Medical Research Council)和維康信托基金會(Wellcome Trust)于1999年提出，2003年建立，并注冊為一家慈善公司，是一個儲存有海量生物樣本與數據的人類遺傳資源庫，用于研究疾病的預防、診斷與治療方式[1]。

1 英國生物銀行的運作框架

1.1 實踐運行

英國生物銀行作為第三方儲存服務的創新模式，與資源志愿者、研究開發者密切聯系。一方面，公眾志愿響應生物銀行的招募并向其提供血液、唾液、尿液、骨骼等人類遺傳資源；另一方面，儲存在內的樣本與數據可以被開放共享，世界范圍內的衛生研究者都可以經過申請、審核而取得。

英國生物銀行由位于曼徹斯特大學校園內的協調中心集中管理，下設6個區域合作中心，共同組成了一個包含有23家研究單位的網絡，各單位分別招募志愿者、收集初始數據和樣本。生物銀行的協調中心全面負責項目交付，包括數據管理、質量保證、財務管理以及數據和生物樣本的正式保管；董事會對英國生物銀行全面指導與管控；首席執行官負責項目的日常運作；科學委員會就科研項目的方向和目標向董事會提供咨詢[2]。倫理與治理委員會是由醫學研究理事會和維康信托基金會成立的、獨立于生物銀行的組織，它公開監測和報告生物銀行的項目是否符合倫理和治理框架，并就招聘、訪問等事項提供建議。(見圖1[3])

圖1 英國生物銀行的實踐運行框架

從英國生物銀行的功能來看，每個中心都采集了大量的基線數據，包括志愿者的家族史、生活方式、居住環境等通過問卷獲取的數據，血壓、心率、骨密度、磁共振圖像等通過物理測量得來的數據，血液、唾液、尿液等初始生物樣本[3]，不同的區域中心之間、生物銀行與全球的研究機構之間都可以進行資源共享。只要研究機構的項目經過科學與倫理審查，被認可符合公眾利益與法律倫理，申請者即可從生物銀行獲得資源，但申請者需向生物銀行承諾反饋他們的研發方法、派生數據、樣本分析結果等詳細信息，以便納入該銀行的數據庫內，使其他獲得批準的研究機構可以使用這些數據[4]。從治理手段來看，一方面，英國生物銀行實現了標準化管理，對各中心研究項目的審查標準、采集和保藏生物樣本的技術標準、志愿者權利保護的程度標準、數據開放獲取的準入標準等都進行了整合；另一方面，倫理與治理委員會對生物銀行進行監督，并有權在必要時公開生物銀行的不當行為。

1.2 倫理原則

英國生物銀行在采集人類遺傳資源的過程中始終以資源志愿者為中心，堅持自主、補償、保密的原則；在處理研究機構的資源申請時也始終注重公平、安全與惠益分享。倫理原則對生物銀行的實際工作具有指導作用，在促進生物醫學研發層面作用顯著。為保證有效貫徹上述倫理原則，英國生物銀行采取了以下措施。

第一，堅持自主原則，尊重志愿者的自我決定和知情同意權利。志愿者除了在初始訪問階段會被告知資源提供行為的意義與風險外，在利用其遺傳資源進行后續研究的過程中，也可以通過英國生物銀行的網站或年度簡報了解參與的項目進展，并且他們在訪問結束后會收到一份基礎的健康反饋，被鼓勵就超出正常范圍的結果尋求醫學建議。此外，志愿者在參與的任何階段都有權撤回知情同意，經過生物銀行的評估，最終會形成一份以保護志愿者權利為核心的撤回方案。

第二，堅持補償原則，生物銀行對于因提供資源而產生的合理費用(例如，差旅費、停車費)，會按志愿者的要求予以報銷，確保志愿者不因自身的善意行為而承擔費用。

第三，堅持保密原則，生物銀行將人類遺傳資源匿名化存儲，并對可識別性的個人信息限制訪問，只有少部分工作人員掌握有識別這些信息的密鑰。研究機構申請遺傳資源時，申請者必須簽署《標準材料傳輸協議》(Standard Material Transfer Agreement)，用來確保樣本與數據安全、承諾不試圖識別任何資源提供者、保證在審批范圍內使用，一旦涉及需要再次聯系志愿者的研究項目，也將會受到更加嚴格的審查。

第四，堅持公平原則，研究機構享有平等獲得資源的權利，英國生物銀行具有透明的準入政策，無論是學術、政府、慈善、商業領域的研發機構，還是來自國內或國外的組織，每個申請者都適用一致的審查標準，且研究機構可以對英國生物銀行作出的拒絕提供資源的決定進行訴訟。

第五，堅持安全原則，生物銀行嚴格遵守英國生物安全戰略，在準入、保藏、共享的三個環節中構建了人類遺傳資源的保護體系，致力于阻斷資源流失、避免生物安全威脅。一是由人體組織管理局(the Human Tissue Authority)向生物銀行頒發許可證，并對其采集、保藏、利用人體組織的行為制定標準；二是生物銀行以保證樣本質量為原則制定了《樣品處理和儲存協議》(a Sample Handling and Storage Protocol)，就如何、何時處理生物樣本，如何存儲以確保樣本的長期完整等內容進行了明文規范；三是所有的資源申請均須由生物銀行董事會的訪問小組委員會(the Access Sub-Committee)以項目可行性和生物安全戰略為依據，就遺傳資源的對外提供作出審批。

第六，堅持惠益分享原則，對于運用生物銀行提供的樣本或數據進行研發而產生的知識產權，生物銀行不主張任何權利，該權利由研究人員和/或其所屬的研究機構所有，除非有證據證明該知識產權不合理地限制了健康研究與衛生保健的可及性。但運用生物銀行的資源所產生的新的數據應給予生物銀行非獨占許可的授權，且可以作出分許可，允許接受該銀行許可的其他研究者進行開放訪問與資源獲取[5]。

1.3 立法保障

英國生物銀行專業領域的法律規制促進了該機構的有序運行。英國先后于2004年、2007年出臺的《人體組織法》《人體組織(人體應用質量和安全)條例》為醫療、科研、器官捐贈等活動中涉及采集、保藏、利用人類遺傳資源材料的行為提供了法律依據，從立法層面指導了生物銀行的科學運作。其中，《人體組織法》分為三個部分，它圍繞著同意和監管制度來管轄一系列與人類遺傳材料有關的事項，其核心規定有：①獲取、儲存、使用人體組織的知情同意規則，尤其強調對死者和不具備完全行為能力人的應用；②開展相關研究活動的監督與管理，通過成立人體組織管理局來批準發放許可證，確保資源足以被安全高效地使用，杜絕商業交易的行為；③其他細節化的單項規定，例如公共權力間的協作事項、年度報告制度、生物樣本的保藏行為等。此外，《通用數據保護條例》(General Data Protection Regulation)是英國生物銀行數據處理的合法依據，它指出生物銀行有權采集、儲存個人的健康信息，并有權為公共利益的需要訪問個人的臨床健康數據[6]，保障了英國國家醫療服務體系(NHS)的信息系統能夠與生物銀行的數據庫相聯系，為隨訪公民的健康信息、跟蹤探究不同因素對健康狀況的影響、促進研究成果的臨床應用提供了有效手段。

針對生物銀行的特征，英國采用了專門規范模式。《英國生物樣本庫倫理和監管框架》(UKBiobank Ethics and Governance Framework)從資源志愿者、研究開發者、社會三方面對生物樣本庫作了細致規范：①與志愿者的關系，包括招募、知情同意、隱私三項制度；②與研發者的關系，涉及生物樣本與數據的管理、獲取、共享；③與社會的關系，明確了不同主體的職責，細化了倫理監管與知識產權的內容。

2 我國人類遺傳資源庫的現實困境

2.1 缺乏統一的標準化管理

我國目前尚沒有專門用來采集、保藏人類遺傳資源的機構，而實行以現實需求為基礎、“誰研究誰采集誰保藏”的機制。因此，科研院所、高等院校、醫療機構、企業各自相對獨立地對人類遺傳資源進行采集、保藏、利用與對外提供，沒有統一的標準。即使近兩年我國已創建了上海、華南、山東、江蘇四個區域中心，使得各自地區內的數家研究機構標準化整合，但仍然未形成國家層面上的統一標準，在全國其他沒有設立區域中心的地方，各單位的標準更是參差不齊。

脫敏治療是目前國際公認的行之有效的治療方法，是目前惟一可以針對病因、阻斷過敏進程、防止新過敏產生的有效治療方法。希望患者正確認識過敏，選擇科學有效的治療方法，早日擺脫花粉過敏帶來的困擾。

2.2 資源共享困難

我國創建了區域中心、項目樣本管理組織、行業聯盟、企業商業化虛擬生物庫這四種共享模式[7]，為促進各研究機構對人類遺傳資源進行共享提供了平臺，卻也存在多方面的限制。一是共享范圍有限，區域中心的地域性、項目樣本管理組織的專門性、行業聯盟與商業化虛擬生物庫的資本性決定了生物樣本或數據難以在全國范圍內被廣泛提供；二是我國對于人類遺傳資源的采集、保藏、利用、對外提供都在國家的行政審批范圍內，即使要實現簡單的信息共享，也需要經過一系列行政程序；三是涉及人類遺傳資源的知識產權分配機制不完備，主要的問題在于：運用共享平臺的資源而產生的研究項目成果，其知識產權如何分配？研究機構需要讓渡一部分知識產權給共享平臺或是平臺內為其提供資源的其他機構嗎？

2.3 臨床與科研的銜接度不高

除醫療機構外，我國其他形式的人類遺傳資源庫都不具備對臨床數據的可及性，而人類遺傳資源研究與臨床醫學數據是分不開的。在研究項目審批階段，臨床數據有利于篩選出臨床中的常見病或重大疾病，并掌握當前的疾病預防與診療手段，用于判斷研究項目是否具有必要性、需求性，是否符合醫學倫理；在研究項目開展階段，臨床健康信息能夠用于探索疾病發生發展的規律、發現個別基因的醫學特征、了解不同因素對身體健康的影響；在研發成果運用階段，新型藥物、有效性的治療方法、精準的醫療診斷儀器等人類遺傳資源的研發成果在臨床應用中是否具備實用性與安全性，也需要通過臨床健康數據來驗證。

2.4 倫理治理框架不完善

關于知情同意原則，一方面，人類遺傳資源庫的告知義務范圍面臨挑戰，資源庫在采集或使用資源時若發現提供者有疾病癥狀，是否能去主動干涉個人的健康狀態，將該健康威脅因素予以告知；另一方面，資源提供者的實時退出機制不完備，如在決定退出后個人的樣本與數據應如何處理、行為能力變化是否會影響資源提供者作出撤回同意的效力。

關于保護隱私原則，我國對于資源提供者的隱私保護主要是依靠各研究機構來采取行動，科學技術行政部門只負責對這些保密措施進行書面審查。且隱私保護措施大多注重使提供者的信息不被第三方知悉，缺少對人類遺傳資源庫本身的保密規范。

關于惠益分享原則，在我國，由人類遺傳資源衍生的知識產權成果由研究機構享有，遺傳資源提供者不僅沒有被分配到任何利益，并且在消費研究成果時還需要交付費用，帶來了利益分配不平等的現象。

2.5 生物安全監管難度大

人類遺傳資源的使用攸關國家生物安全和戰略安全。近年來，人類遺傳資源的境外流失、非法利用現象持續存在，我國人類遺傳資源庫的生物安全監管制度亟須加強。尤其是在互聯網技術不斷發展的背景下，人類遺傳資源數據的流失成了威脅我國生物安全的重大因素。而利用網絡，遺傳資源數據可以隨時隨地被非法對外提供，科學技術行政部門要想對人類遺傳資源庫進行實時監管很難做到。同時，人類遺傳資源數據傳輸速度快，且易刪除、易丟失、易修改，遇到向境外非法提供的情形還會關系到一些涉外因素，導致監管部門會陷入調查取證難、無法確定證據真實性與合法性的難題。

2.6 立法保障體系不全面

《人類遺傳資源管理條例》是規范我國人類遺傳資源的主要法規，關于人類遺傳資源的審批、處罰、倫理等內容則散在于《行政許可法》《行政處罰法》《海關法》《科技進步法》《專利法實施細則》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等法律文件中。

3 對構建我國人類遺傳資源庫的啟示

《人類遺傳資源管理條例》中明確提出，國家應加快標準化、規范化的人類遺傳資源保藏基礎平臺和人類遺傳資源大數據建設，為開展相關研究開發活動提供支撐，而建立國家級人類遺傳資源庫可以有效解決上述多種弊端，也貼合新的法律要求[8]。

3.1 建立第三方儲存服務的運行機制

建立國家級的人類遺傳資源庫可以參考英國生物銀行的運行機制，以我國已有的四個區域中心為基礎，在全國其他地方成立新的區域中心，并統一由一個國家級的人類遺傳資源庫集中管理，從而形成內部組織關系。在外部，依靠政府支持來建設完備的軟硬件設施(信息網絡系統、標準化存儲條件、數據分析與計算技術、法律法規細則等)，提供專家技術評審與監管。最終，國家級人類遺傳資源庫能夠將采集管理遺傳材料、促進研究開發等職能相整合，成為連接資源提供者與研究機構的第三方平臺。資源庫站在中立的角度對遺傳材料的采集進行可行性與損益比分析，進而以資源提供者為中心做出資源采集方案。同時，研究機構的工作需以向資源庫申請遺傳資源為前提，在科學與倫理的實質審查后，資源庫再作出是否提供資源的決定，并可以對研究機構提供技術咨詢服務、開展技術評估或約定信息的共享與二次交換(見圖2)。

圖2 國家級人類遺傳資源庫的內外部組織關系

上述建立國家級人類遺傳資源庫的方案具有可行性。首先，四個區域中心的成立給建庫提供了現實基礎，既有利于促成“從地方到國家”的內部組織結構，又與當前人類遺傳資源庫的主流發展模式相契合。其次，國家級的人類遺傳資源庫吸收了研究機構原先的采集與保藏行為，降低了研究者的經濟與工作負擔，使其能夠在面臨同等資源可及性的情形下，將更多的精力投入研究開發當中。最后，科學技術行政部門對研究項目的部分審查權也下放給了國家級的人類遺傳資源庫，可以依靠資源庫的多學科知識、技術條件等優勢提供更加專業的、靈活的審批程序與項目監督。

3.2 推行科研與臨床協作制度

搭建國家級人類遺傳資源庫與醫院信息系統間的聯系具備必要性，且兩者的協作是一個持續的過程。各區域中心在剛開始接觸遺傳資源提供者時，通過訪問該地區內的醫院信息系統來評估提供者的遺傳材料是否具有被采集的條件，從而確保采集行為的需求性與遺傳材料的價值性。在保藏、使用人類遺傳資源時，資源庫可以從醫院信息系統中收集健康相關數據，跟蹤提供者的健康動態，挖掘對研究人類遺傳資源有意義的信息。在人類遺傳資源的研究成果被運用于臨床時，資源庫能夠根據醫院信息系統中的數據，了解該成果的臨床實用性，并及時發現轉化醫學中的難題。

3.3 完善人類遺傳資源倫理治理體系

應細化人類遺傳資源庫的知情同意規則，保障資源提供者的自我決定權。第一，制定科學、無風險的退出機制，完善人類遺傳資源的后續處置方式，并在資源提供者決定退出研究項目時，對其予以書面告知。第二，若資源提供者在項目研究過程中死亡或喪失行為能力，對本人或其法定代理人提出退出的行為效力需要進行規范，可以借鑒英國，以尊重無行為能力或已故者的意愿為原則，與資源提供方共同討論退出方案，并對該方案進行書面確認。第三，探討告知義務的確切范圍，例如是否可以將個人健康信息納入告知范圍內，對于此，英國生物銀行沒有忽視那些威脅志愿者健康的信息，而是規定可以在以下三個階段向他們提供測量數據或觀察結果：首次訪問時(如血壓)、樣本儲存前的初始階段(如白細胞計數)、研究結果產生的較晚階段(如遺傳研究)。第四，人類遺傳資源的研發越來越需要資源提供者的臨床數據，但電子病歷等信息涉及提供者的隱私，當科研與臨床建立有效銜接時，應考慮將查閱臨床數據納入提供者的知情同意范圍內。

應加強人類遺傳資源庫的隱私保護，確保資源提供者個人信息的安全性。目前，我國主要采用網絡安全技術、信息匿名化等手段，除此之外，還可以通過設置密鑰來限制內部人員去訪問這些可識別信息，或與員工簽署保密協議、開展員工信息安全培訓，從而做好內部保密工作。在對外提供人類遺傳資源時，應將保密承諾作為前提，只有在另一方承諾不試圖識別任何資源提供者、保證在審批范圍內使用的前提下才能允許實現數據共享[9]。

應以合理補償和健康維護為原則，推動資源提供者分享研究項目的利益。一方面，因資源提供行為而產生的合理費用應按提供者的要求予以報銷補償；另一方面，可以通過為提供者安排免費體檢、適當減免醫療費用、優先享受研發成果等措施，回饋給提供者一些醫療資源，推動形成公平、互利的惠益分享方案。

3.4 強化多方監管合力

人類遺傳資源庫關系到我國的國家生物安全，應加強政府、群眾、行業三方的協作，形成監管合力。首先，政府監管需要科學技術行政部門加強對人類遺傳資源庫的監督檢查，落實研究項目的定期報告與跟蹤審查制度，并增強網絡監管力度，嚴厲阻斷遺傳資源數據的非法傳輸途徑。其次，可以借鑒英國生物銀行在資源提供者中成立參與者小組，代表提供者就資源庫的各項行為發表意見，暢通群眾監管途徑。最后，通過制定采集、保藏、分享生物樣本與數據的明確要求，利用行業標準監管人類遺傳資源庫的有效運行。

3.5 加強行政法規制度

要推動人類遺傳資源庫的立法保障，可以通過制定《人類遺傳資源管理條例實施細則》對配套的行政條款進行解釋或補充。一是豐富條例中涉及行政許可的法律規定，包括公布人類遺傳資源研究項目的審批標準、推動書面審批與實質審查相結合等內容。二是暢通對行政許可的法律救濟途徑，保證研究機構對項目不予批準的復議或訴訟權利。三是加大關于人類遺傳資源的行政處罰力度，貫徹個人責任制，除了對違反條例的單位予以嚴厲處罰，對單位的法定代表人或主要責任人員的行政追責也應在實踐中得到落實，并完善行政責任與刑事責任之間的有效銜接。與此同時，我國也可以針對人類遺傳資源庫的特征，從立法層面規制資源庫的具體運作辦法，形成關于人類遺傳資源庫的專門性行政法規。

4 結論

隨著人類遺傳資源的研發活動快速增長，我國人類遺傳資源庫在實踐運行、倫理治理、法律保障中面臨著諸多問題，而英國生物銀行的運作框架值得我國加以借鑒。基于此，構建我國國家級人類遺傳資源庫具有現實需要，與之配套的實踐、監管、倫理、法律方案也應在現有基礎上進一步跟進與完善，從而對我們探索疾病發生發展的機制、促進公眾健康、營造更好的國家醫療環境具有重要意義。