有機鋅試劑的制備及其在酰基化合物合成中的應用

李 明,李學強,1c ,魏夢雪1a,*

(1.寧夏大學 a.省部共建煤炭高效利用與綠色化工國家重點實驗室;b.化學化工學院 化學國家級實驗教學示范中心;c.寧夏天然藥物工程技術研究中心，寧夏 銀川 750021)

有機金屬試劑在有機合成中應用廣泛，是一類典型的親核試劑。常見的有機金屬試劑有Grignard試劑、有機鎘試劑。在有機反應中有機鎘試劑常被用作與酰氯反應制備復雜酰基化合物，在反應過程中有機鎘試劑不會進一步與生成的酰基化合物反應生成醇，反應活性適中。但是，有機鎘試劑的制備需要通過Grignard試劑與鎘鹽進行金屬交換制得，其制備方法相對繁瑣；而且鎘元素屬于重金屬，具有一定的毒性，環境不友好。在通過Grignard試劑合成酰基化合物時，由于Grignard試劑的活性高，在與酰基化試劑作用時，難控制，反應所得到的產物往往是醇，而得不到我們所需要的酰基化合物；另外Grignard試劑的制備條件相對比較苛刻。而有機鋅試劑具有環境友好、反應活性適中等特性，可以代替有機鎘試劑和Grignard試劑用于復雜酰基化合物的制備。

制備有機鋅試劑的方法主要有單質鋅插入法[1-7]，金屬交換法[8-13]以及電化學制備法[14-17]。其中，單質鋅插入法是通過鹵代烴與鋅單質直接反應在C—X中插入鋅單質的方法，但是，之前所用的鹵代烴大多為溴化物和烯丙基溴化物，這會導致產生一定量的偶聯副產物，而氯代烴大多不反應。所以對于鋅的活化是比較麻煩的，現有方法主要有Zn-Cu[1]、Zn-Cu-Ag[3]、1,2-二溴乙烷[4]和三甲基氯硅烷[5-6]，以及使用超聲輻射的方法對鋅粉進行活化[7]。Knochel課題組[18，19]在氬氣保護下，通過芐氯與鋅制得了含有多官能團的有機鋅試劑，但是在反應中用到了氯化鋰、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷等多種試劑，而且需要多次的升溫和降溫，操作比較復雜。Gosmini課題組[20]在溴化鈷的催化作用下以取代氯苯和鋅為反應底物合成了有機鋅試劑。后期他們課題組又對上述反應進行了改進，在溴化鈷、2,2′-聯吡啶和三氟甲磺酸的共同催化下，以取代的氯苯和鋅合成了有機鋅試劑[21]。通過金屬交換制備有機鋅試劑則是因為有機鋰試劑和Grignard試劑比較容易制備，而有機鋅試劑則較難制備，因此，制備有機鋅試劑的較好的方法是先合成有機鋰試劑或Grignard試劑再進行金屬交換。Ando課題組[22]，先通過鎂和芳基溴制得芳基溴化鎂試劑，然后在0 ℃TMEDA的作用下通過格氏試劑與氯化鋅作用制備有機鋅試劑。Lei課題組[23]在制備有機鋅試劑時，在氮氣的保護下，先通過芳基溴和丁基鋰制備得到芳基鋰試劑，再與氯化鋅進行金屬交換，得到有機鋅試劑。

上述課題組雖然都以較好的產率合成了有機鋅試劑，但是大都需要在催化劑的催化下實現，或者是通過活潑有機金屬試劑與氯化鋅制備得到，操作過程比較復雜。

本文報道了一種簡單易操作的有機鋅試劑的制備方法：反應無需嚴格的無水條件，無需復雜催化劑催化，只需要催化量的碘引發反應便可方便的制備有機鋅試劑，并且在不加分離的情況下直接與酰氯或酸酐反應制備酰基化合物，該反應的活性好，產率高(85%～93%)，操作方便。如Scheme 1所示，以無水四氫呋喃為溶劑，在催化量的碘的引發下經過鋅粉和芐氯反應制備得到有機鋅試劑，并在不加處理的情況下直接與酰基化試劑反應得到相應的酰基類化合物。本文合成的化合物(a～g)在有機合成中具有廣泛的應用，其中，化合物f可以用于治療抑郁癥藥物(5-HT型重攝抑制劑分子)的合成[24]，化合物g可用于合成氨基內酯[25]，而氨基內酯化合物在合成天然產物方面具有重要的應用[26]。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Tensor Ⅱ型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Thermo Fisher LTQ Orbitrap XL型高分辨液-質聯用儀。

氯化芐、對硝基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、對氯苯甲酰氯、鄰苯二甲酸酐、丁二酸酐為化學純；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 有機鋅試劑的合成

在燒杯中加入鋅粉1.95 g(30 mmol)和水40 mL，攪拌下滴加鹽酸(3.0 M)溶液至有氣泡冒出，傾倒出上層液體。重復3～4次直至有氣泡不斷冒出，并且上清液澄清。傾倒出上清液，加入四氫呋喃溶液30 mL。抽濾，固體用無水四氫呋喃洗滌，干燥之后得鋅粉備用。

在50 mL三口燒瓶內依次加入鋅粉0.65 g(10 mmol)、無水四氫呋喃2 mL及碘粒0.10 g(0.7 mmol)。在恒壓滴液漏斗中混合芐氯0.25 g(2 mmol)和無水四氫呋喃10 mL，并向燒瓶內滴加混合溶液(3 mL)，用吹風機加熱引發，至溶液呈微沸狀態，碘的顏色消失。待反應緩和后，開動攪拌，并滴入其余的芐氯與四氫呋喃的混合溶液。滴加完畢之后，回流2 h得到有機鋅。

(2) 化合物a～g的合成(以a為例)

將上述制備的有機鋅試劑冷卻至室溫并攪拌，滴加對氯苯甲酰氯0.07 g(0.4 mmol)和無水四氫呋喃(5 mL)的混合溶液。加完后，室溫下反應10 min，加入飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅反應，所得混合物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機相，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)，飽和氯化銨溶液(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去有機溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/二氯甲烷=10/1，V/V)純化得到a。

用類似的方法合成b～g。

1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮(a):淡黃色液體，收率90%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.01(d,J=8.6 Hz,2H),7.46～7.34(m,7H),5.36(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:165.81,139.73,136.00,131.33,128.96,128.88,128.79,128.61,128.49,67.18;IRν:3092,1927,1716.5,1375,1264.5,849 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H11OCl{[M+K]+}269.0130,found 269.0130。

1-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酮(b):淡黃色固體，收率89%,m.p.154 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.34～8.20(m,4H),7.51～7.34(m,5H),5.41(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:164.78,150.82,135.74,135.47,131.07,128.99,128.90,128.69,123.79,67.90;IRν:3115,1962,1712.5,1380,1350 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H11NO3{[M + Na]+} 264.0631,found 264.0631。

1-(2,4-二氯苯基)-2-苯基乙酮(c)：淡黃色液體，收率93%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.83(d,8.4 Hz,1H),7.50～7.43(m,3H),7.43～7.33(m,3H),7.32～7.24(m,1H),5.36(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:164.72,138.64,135.55,135.29,132.86,131.26,128.86,128.74,128.68,128.33,127.21,67.66;IRν:3035.5,1732.5,1372,872.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C14H10OCl2{[M+H]+}265.0181,found 265.0182。

1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(d)：無色液體，收率85%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:8.07～8.02(m,2H),7.49～7.34(m,5H),6.93～6.90(m,2H),5.35(s,2H),3.86(s,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:166.41,163.64,136.52,131.97,128.79,128.37,128.33,122.64,113.73,66.52,55.56;IRν:3034,1716.5,1603.5,1375.5,847 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H14O2{[M+K]+}265.0625,found 265.0625。

1-苯基-2-丙酮(e)：淡黃色液體，收率91%;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.39～7.31(m,5H),5.13(s,2H),2.12(s,3H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:170.94,136.00,128.64,128.34,128.32,66.37,21.08;IRν:3064,3034.5,1745,1381,1361.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C9H10O{[M+H]+}135.0804,found 135.0804。

2-(2-苯基乙酰基)苯甲酸(f)：白色固體，收率 93%,m.p.101～102 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.92～7.90(m,1H),7.74～7.71(m,1H),7.64(pd,J=7.4 Hz,1.6 Hz,2H),7.43～7.37(m,2H),7.36～7.27(m,3H),5.37(s,2H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:172.19,168.12,135.34,133.33,132.41,131.07,130.08,129.00,128.75,128.67,128.56,67.99;IRν:2979.5,2934,1841,1700,1378,1306.5,1250 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H12O3{[M+Na]+}263.0679,found 263.0679。

4-氧代-5-苯基戊酸(g)：白色固體，收率90%,m.p.57～58 ℃;1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.39～7.33(m,5H),5.15(s,2H),2.74～2.66(m,4H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:178.45,172.14,135.77,128.71,128.44,128.35,66.80,29.04,28.99;IRν:2993,1732,1694.5,1357,1345.5 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H12O3{[M+Na]+}215.0679,found 215.0678。

2 結果與討論

2.1 條件優化

以芐氯0.25 g(2 mmol)和對氯苯甲酰氯1.37 g(1 mmol)為反應底物，對反應的溶劑進行篩選，如表1所示：當以四氫呋喃為反應溶劑時產率最高(53%)。此外，在我們所篩選的溶劑中，四氫呋喃的沸點最低，在后續處理中更容易除去。因此，最終確定四氫呋喃為反應溶劑。

表1 溶劑對反應的影響Table 1 The effect of solvent on the reaction

在確定了四氫呋喃為反應溶劑之后，我們對反應中酰氯的用量進行了篩選(表2)：芐氯的用量為0.25 g(2 mmol)，當酰氯的用量為0.07 g(0.4 mmol,0.2 eq.)時反應效果更好，產率達到93%。假設酰氯在反應過程中沒有損失，而且制得的有機鋅全部參與了后續反應，通過酰氯的用量和產率進行計算，可以推測我們制備的有機鋅純度大約為20%。所以我們最終確定，當酰氯的用量為芐氯的0.2 eq.時，為酰氯的最佳用量。

表2 酰氯用量對反應的影響Table 2 The influence of acid chloride dosage on the reaction

2.2 底物擴展

在確定了最優的反應條件之后，對反應的適用性進行了探究，芳基酰氯為酰化試劑，在苯環上連有吸電子基團(b)或者供電子基團(d)時其反應活性均不受影響。以酸酐為酰化試劑，其羰基的正電性比酰氯的正電性弱，理論上其在親核取代反應中的活性相對較弱，但是，我們制備的有機鋅試劑與酸酐(e、f、g)進行反應時，其反應活性和產率與酰氯相當，反應10 min基本結束，產率高(90%～93%)。值得注意的是，有機鋅試劑與酸酐反應制備酰基化合物的反應未見報道。

表3 反應適用性研究Table 3 Reaction suitability study

探究了一種有機鋅的簡易制備方法，試劑廉價易得，方法操作簡單，無需惰性氣體保護，只需要對鋅粉用鹽酸活化處理，以四氫呋喃作為溶劑、在微量碘催化作用下，便可與鹵代烴反應，可以較為方便的制備有機鋅試劑；在制備好的有機鋅體系中直接加入酰化試劑(酰鹵或酸酐)，反應10 min，可高效得到酰基化合物。