鈀催化咔唑的乙酰氧化合成新方法

高文梅,李 彬,張武霞,郭冬冬

(山西農業大學 文理學院，山西 晉中 030801)

咔唑(1)是一類重要的含氮雜環化合物，咔唑衍生物具有獨特的結構特征與生物活性，包括抗HIV、抗癌和抗菌活性[1-2]，例如心血管藥物carvedilol以及 carazolol(Chart 1)用于治療高血壓、缺血性心臟病[3]。而且咔唑在材料科學中還作為光電或發光材料[4]，這些都極大地推動了咔唑化學的發展。咔唑衍生物在各種生物活性化合物和材料科學中具有重要意義[5]，長期以來，有機化學家們對咔唑環結構的修飾有著極大興趣[6-13]。咔唑官能團化可以在構筑咔唑環前引入[14-17]，也可以咔唑環直接官能團化。

Chart 1

Carretero報道了由N-(2-吡啶基)-磺酰基導向的鈀催化的咔唑烯基化反應，它主要提供了二烯基化產物[18]。然而，金屬催化的咔唑的高選擇性乙酰氧化反應很少，基于此展開了鈀催化咔唑的乙酰氧化合成研究。本文所述的方法(Scheme1)實現了咔唑的高選擇性單乙酰氧基化產物和雙乙酰氧基化產物，通過簡單的改變溶劑從而控制生成單乙酰氧基化和雙乙酰氧基化產物的比例。

Scheme 2

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRX-4 型顯微熔點儀；Bruker Ascend-400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)；FTIR920型紅外光譜儀(KBr壓片)；Micro TOF-QⅡ型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成[19-20]

將化合物11.67 g(10.0 mmol)和NaH 0.50 g(12.5 mmol)，溶解于無水THF(20 mL)中，0 ℃攪拌40 min，緩慢滴加2-吡啶磺酰氯2.10 g(12mmol)在室溫攪拌12 h。向反應物中加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯二氯甲烷萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=8/1]純化得白色固體20.99 g，產率89%,m.p.126～127 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.29(d,J=8.4 Hz,2H,Ar-H),8.26～8.23(m,1H,Ar-H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H,Ar-H),7.79(d,J=7.7 Hz,2H,Ar-H),7.66～7.60(m,1H,Ar-H),7.40(t,J=7.8 Hz,2H,Ar-H),7.26(t,J=7.5 Hz,2H,Ar-H),7.18～7.13(m,1H,Ar-H);13C NMRδ:155.3(C1′),150.3(C5′),138.6(C3′),138.1(C8a,9a),127.7(C4′),127.4(C2),126.1(C2′),124.0(C4),122.2(C3),120.0(C4a，4b),115.2(C1);IR(KBr)ν:3421,3053,2925,1911,1792,1570,1444,1371,1188,980,752,563 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12N2O2SNa{[M+Na]+}331.0512,found 331.0515。

(2)3的合成

將化合物2308 mg(1.0 mmol),Pd(OAc)222.4 mg(0.1 mmol),K2S2O8540 mg(2.0 mmol)，溶于DCE/AcOH=1/1(10 mL)中，攪拌5 min，在80 ℃，密封管中攪拌反應16 h。用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]純化得白色固體3311 mg，產率85%,m.p.127～128 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J=4.6 Hz,1H,Ar-H),8.31(d,J=8.4 Hz,1H,Ar-H),7.90～7.85(m,1H,Ar-HH),7.80～7.76(m,1H,Ar-H),7.52～7.44(m,1H,Ar-H),7.41～7.31(m,2H,Ar-H),7.09(dd,J=7.9 Hz,0.7 Hz,1H,Ar-H),2.38(s,3H,-OAc);13C NMRδ:169.6(C1″),155.7(C5′),149.9(C1),140.7(C3′),138.7(C8a),137.8(C4′),130.7(C4′),128.0(C4a),127.4(C7),126.4(C9a),125.2(C3),124.6(C2′),123.0(C5),122.0(C2),119.8(C6),117.6(C4),117.2(C8),102.2(C4b),21.4(C2″-Me);IR(KBr)ν:3054,2927,1915,1772,1581,1492,1419,1361,1182,1087,973,850,754,648,582 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H14N2O4SNa{[M+Na]+}389.0566,found 389.0562。

(3)4的合成

將化合物2308 mg(1.0 mmol),Pd(OAc)222.4 mg(0.1 mmol)，K2S2O8540 mg(2.0 mmol)，溶于HFIP/AcOH=1/1(10 mL)中，攪拌5 min，在60 ℃，密封管中攪拌反應16 h。用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3/1]純化得白色固體4501 mg,產率83%,m.p.95～97℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.45(d,J=4.0 Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J=7.9 Hz,1H,Ar-H),7.79(td,J=7.8 Hz,1.6 Hz,1H,Ar-H),7.66(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J=0.8 Hz,1H,Ar-H),7.41～7.34(m,3H,Ar-H),7.21(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),7.19(d,J=0.7 Hz,1H,Ar-H),2.18(s,6H,-OAc);13C NMRδ:168.6(CC=O),155.5(C1′),149.6(C5′),140.4(C1,8),137.5(C3′),133.0(C4′),131.7(C8a,9a),127.2(C2′),126.4(C2,7),123.1(C3,6),122.7(C4,5),117.5(C4a,4b),21.1(C-Me);IR(KBr)ν:3760,3394,3189,3054,2921,2852,1932,1855,1774,1631,1587,1486,1419,1357,1166,1025,921,848,746,594 m-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H16N2O6SNa{[M+Na]+}447.0621,found 447.0621。

最初選擇Pd(OAc)2作為反應的催化劑，從對咔唑C-1位點具有潛在導向作用的咔唑N-保護基團入手，以0.1 mmol Pd(OAc)2作為催化劑，DCE(1,2-二氯乙烷)作為反應溶劑，二乙酸碘苯作為乙酰氧基的來源，在80 ℃(1,2-二氯乙烷的回流溫度)下對1乙酰氧化的反應進行了保護基的篩選(Table 1)。當N-保護基為Ts或Ac時，發現反應為痕量(Table 1,Entry 1～2)；而當N-保護基為2-吡啶磺酰基，發現以15%的收率得到單乙酰氧化的產物(Table 1,Entry 3)。為了提高轉化率，對氧化劑進行了篩選，發現過二硫酸鉀作為氧化劑收率(2 eq.)最好(Table 1，Entry 4～5)。接下來考察了溶劑以及酰氧基的來源對反應的影響，發現，溶劑選用DCE，乙酰氧基來源選擇乙酸，且DCE/AcOH(1/1)其反應轉化率可達85%，由于AcOH的優點有價廉、毒性低，所以選擇DCE/AcOH(1/1)為乙酰氧基來源和溶劑(Table 1,Entry 6～8)。同時還發現當以0.1 mmol Pd(OAc)2為催化劑，過硫酸鉀(2 eq.)為氧化劑，HFIP/AcOH(1/1)為溶劑，在60 ℃下以83%的收率得到雙乙酰氧化的產物，而在80 ℃下，收率為71%(Table 1,Entry 9～10)。在沒有鈀催化劑的情況下，不會發生反應(Table 1，Entry 11～12)。最后篩選了氧化劑過硫酸鉀和催化劑Pd(OAc)2的用量，過硫酸鉀(1 eq.)產率降低(Table 1,Entry 13～14)，而Pd(OAc)2降低到5%，轉化率顯著降低(Table 1,Entry 15～16)。

通過對反應條件的優化，發現在Pd(OAc)2(0.1 mmol),K2S2O8(2 eq.) 在DCE/AcOH(1/1)中80 ℃或HFIP/AcOH(1/1)中60 ℃下反應24 h均能成功地進行乙酰氧化反應，得到單乙酰氧基化物2和雙乙酰氧基化物3。

表1 反應條件優化Table 1 Optimization of reaction conditionsa

根據相關文獻報道的鈀催化的芳烴的C—H活化的酰氧化反應[21-26]，提出了一個可能涉及PdII/IV途徑的機理(Scheme 3)：首先，底物與醋酸鈀生成七元環的含鈀中間體Ⅰ，七元環鈀絡合物與氧化劑發生氧化加成生成中間體Ⅱ，隨即發生還原消除得到產物Ⅲ，為下一個催化循環再生活性催化劑二價鈀，推動循環不斷進行。當然不能排除此反應可能通過Pd0/PdII或PdIII途徑進行酰氧基化反應。

Scheme 3

綜上所述，以醋酸鈀為催化劑，過硫酸鉀為氧化劑，2-吡啶磺酰基為導向基團，以85%和83%的收率合成單乙酰氧基化和雙乙酰氧基化產物。